[发明专利]一种泊沙康唑氯代杂质及其制备方法和用途

说明书

本申请公开了一种泊沙康唑氯代杂质，其结构式如式(Ⅰ)所示。此外，还公开了该氯代杂质的制备方法，包括以泊沙康唑为原料，在有机溶剂中，加热条件下，经亲核取代反应得到泊沙康唑氯代杂质。本申请所制得的泊沙康唑氯代杂质纯度可达95％以上，可作为对照品用于质量研究中。

技术领域

本申请涉及但不限于有机化学领域，具体为一种泊沙康唑氯代杂质及其制备方法和用途。

背景技术

泊沙康唑化学名为4-(4-(4-(4-(((3R,5R)-5-((1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-5-(2,4-二氟苯基)四氢呋喃-3-基)甲氧基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2-((2S,3S)-2-羟基戊烷-3-基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮，由美国先灵葆雅公司(Schering-Plough)研制，2005年首次在德国上市，商品名为Noxafil，美国FDA于2007年批准上市。其结构式如式(Ⅱ)所示：

泊沙康唑是一种二代新型三唑类抗真菌药物，具有低毒、代谢稳定、生物利用度高、抗真菌谱较广、抗菌效果好等特点。特别是对多烯类化合物或其他三唑类耐药或侵袭性真菌感染有效，适用于深度真菌感染和艾滋病真菌感染的治疗。在酸性胃液条件下口服生物利用度高，特别是在与脂肪食物共用时，小剂量给药条件下其生物利用度就会饱和。同时，泊沙康唑能较好的穿透脑脊液屏障，在脑中也有较高的生物利用度。

关于泊沙康唑的制备工艺已有多篇文献报道，且均涉及脱苄基化反应过程。原研公司在专利WO1995017407A1中公开了泊沙康唑的制备方法，其脱苄试剂采用的是HCl溶液；同样采用HCl溶液进行脱苄的报道还有Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,2006,16,186-190、WO2012172015A1、CN102863431A；除了酸法脱苄外，也有多篇文献采用钯炭加氢催化法进行苄基脱除，如Tetrahedron Letters,2004,45,8249-8251；TetrahedronLetters,2002,43,3359-3363；以及WO2009141837A2等。

综上，目前泊沙康唑制备工艺中均不可避免的需要进行脱苄操作，且主要为两种方法，其一采用钯炭加氢催化，但该法生产危险性较高，且存在重金属残留的风险；其二为采用酸法(盐酸溶液)脱苄，该方法操作简便，安全性高，已成为主流脱苄基方法。

发明内容

以下是对本文详细描述的主题的概述。本概述并非是为了限制权利要求的保护范围。

目前，关于泊沙康唑杂质的报道，主要集中在手性杂质和降解杂质(PramanikB.N.,Lee M.S.,Chen G.D.Characterization of Impurities and Degradants UsingMass Spectrometry[M].USA:Wiley,2011:164-177.)、氧化杂质(CN106674211A、CN107540665A)、季铵盐杂质(CN104974143A)等。然而，对于泊沙康唑主流脱苄过程中产生的杂质，尚未见报道。

本申请令人惊奇地发现了一种泊沙康唑氯代杂质，通过对该杂质的制备和表征，对于泊沙康唑原料药和制剂的质量研究具有重要意义。

具体地，本申请提供了一种泊沙康唑氯代杂质，其结构式如式(Ⅰ)所示：

另一方面，本申请提供了上述泊沙康唑氯代杂质的制备方法，包括如下步骤：

将式(II)所示泊沙康唑加入有机溶剂1中，在加热条件下，与氯化剂发生反应；经分离纯化后得到式(I)所示的泊沙康唑氯代杂质；