[发明专利]3’-脱氧-3’,4’-二脱氢核苷类化合物及其应用

说明书

本发明涉及抗病毒领域，具体涉及核苷类化合物(I)的制备及其在抗HIV病毒、丙肝(HCV)病毒、乙肝(HBV)病毒、狂犬病病毒和寨卡病毒中的应用。本发明的3’-脱氧-3’,4’-二脱氢核苷类化合物在抗病毒中的应用，作为抗病毒的药物，属于首次公开。

技术领域

本发明涉及使用3'-脱氧-3',4'-二脱氢核苷类化合物在治疗或预防病毒性感染方面的应用。更具体地，本发明描述了3'-脱氧-3',4'-二脱氢核苷类化合物在治疗或预防被狂犬病毒、HIV病毒、HCV病毒、HBV病毒、寨卡病毒感染的用途。

背景技术

核苷类化合物，目前有超过10种被批准用于治疗人类免疫缺陷病毒 (HIV)、或丙型肝炎病毒(HCV)、和其他病毒。在开发抗病毒疗法中的挑战是抑制病毒复制而不损伤宿主细胞。通常，为了表现出抗病毒活性，核苷类似物必须有宿主细胞酶代谢转化为它们相应的三磷酸形式。所述三磷酸形式，核苷聚合酶抑制剂模拟天然核苷酸，因为它们与五种天然存在的核苷5’ -三磷酸(NTP)的一种(CTP、UTP、TTP、ATP、或GTP)竞争用于RNA 或DNA延伸。因此核苷类似物通过作为链终止子或延迟的链终止子来抑制病毒复制。

获得性免疫缺陷综合征(AIDS)是由HIV病毒感染引起的一种严重危害人们生命健康的传染性疾病。据WHO统计全球艾滋病患者已超过4000万，每年新增患者500万，而每年死亡约为300万。目前，艾滋病临床治疗方法主要是高效抗逆传录病毒疗法，该疗法不仅有效控制HIV复制，并且能重建 AIDS患者的免疫功能，为AIDS的治疗打开了希望之门。人们曾寄希望于凭借HAART完全清除体内的HIV，从而达到彻底治愈AIDS的目的。但随后的实践证明，虽然HAART可以最大限度地抑制患者体内病毒复制，使血浆病毒载量(virus load)降低至现有常规检测方法测不出的水平，但感染者体内仍有病毒持续存在，一旦停止药物治疗,病毒载量又会反弹到治疗前水平 (Ho,D.D.Toward HIV eradication or remission:thetasks ahead.Science， 1998.280:1866-1867.)。HIV难以在体内被完全清除的一个重要原因是HIV-1 能够潜伏在静息的记忆CD4+T细胞中，该潜伏感染细胞是由一小部分HIV 感染的活化CD4+T细胞转化而产生的，其整合的前病毒缺乏转录活性，因而,不会被免疫系统和抗逆转录酶病毒的药物攻击。尽管感染个体携带潜伏感染细胞数量较少，但衰减率是如此之慢，以至于欲在个体生存期内仅靠 HAART治疗将其彻底清除是不可能的。因此，HIV潜伏感染的静息CD4+T 细胞是构成机体内病毒储藏库(reservoir)的主要部分，同时也是目前临床治疗不能彻底清除HIV的巨大障碍。一般认为HIV-1潜伏感染细胞形成的分子机制与整合位点处的染色质状态,抑制性核小体nuc-1的存在,以乙酰化为代表的表观遗传修饰,宿主转录因子如NF-κB以及病毒转录活化因子Tat等因素有关。据此机制，有研究提出了清除潜伏病毒储存库的治疗策略，即试图通过药物诱导HIV潜伏感染细胞的前病毒表达，使其潜伏病毒再次激活，同时结合高效抗逆传录病毒疗法及在人免疫系统作用下，来杀死激活的潜伏感染的细胞，以此加速病毒库的清除(Richman et al.The Challenge of Finding aCure for HIV Infection,Science，2009，1304，323)。尽管，该策略已在临床上已有几个治疗方案，但其结果仍未尽人意，不是激活剂无效，就是虽有效但其毒副作用大，而在国内，至今仍未有自主知识产权的抗艾滋病新药上市。因而，研发具有自主知识产权、安全、有效的、价廉的能清除HIV-1病毒储存库的新型干预药物具有十分重要的意义。