[发明专利]HVEM蛋白作为药物在治疗与肝损伤相关的疾病中的应用

说明书

本发明涉及一种HVEM蛋白作为药物在治疗与肝损伤相关的疾病中的应用，该HVEM蛋白具有序列表中SEQ ID NO.1第1位到202位所示的氨基酸序列，其在治疗与肝损伤相关的疾病药物的各种剂型中至少包含有该HVEM蛋白。本发明利用HVEM表达载体实现体外高表达HVEM蛋白，并通过HVEM免疫共刺激分子的信号网络，在急性肝炎和肝衰竭中发挥降低肝细胞凋亡和坏死以减轻肝组织损伤，并减缓体内的炎症反应，以达到抗炎保肝的作用。

技术领域

本发明涉及生物医药技术领域，尤其涉及HVEM蛋白作为药物在治疗与肝损伤相关的疾病中的应用。

背景技术

肝病是常见病和多发病，通常肝病包括病毒性肝炎、酒精性肝病、自身免疫性肝炎、药物性肝损伤、脂肪肝、肝硬化、肝衰竭和肝癌等几大类。中国是病毒性肝炎的高流行区。全世界约有3亿人感染乙型肝炎病毒（HBV）而中国就有约1.2亿人，受HBV感染的人群罹患原发性肝癌的相对危险性至少增加300倍。病毒性肝炎一直是最广泛、最常见导致肝脏疾病的原因，也是我国当前流行最广泛、危害性最严重的一种传染性疾病。

现在，对病毒性肝炎的治疗主要由以下5类药物：核甘类似物、干扰素、免疫调节剂、中草药和联合用药。这些药物治疗方法都涉及到了抑制肝炎病毒在体内的复制而发挥抗病毒的作用，目前在临床应用上发展迅速，已成为治疗病毒性肝炎的主要手段。尽管如此，几个主要的缺点也是不可忽略的，除了耐药现象越来越突出外，最主要的是忽略了对降低病毒性肝炎中肝细胞凋亡和减轻肝组织损伤，抑制体内免疫应答的过度活化的治疗。随着人们生活水平的提高，酒精肝和脂肪肝等“富贵病”发病率逐年提高，患病人数甚至已经超过乙肝患者。我国的总体非酒精性脂肪肝的发病率约15%左右，一线城市已经接近西方发达国家达20%~30%，重度肥胖者的脂肪肝发病率高达61%~94%。据此推算，我国目前有脂肪肝病人群至少有2亿人，未来由脂肪肝病人转化为肝纤维化和肝硬化的人数约在400~800万。

研究发现不论肝炎的初始病因如何，炎症和免疫介导的肝细胞损伤是这些疾病的病理过程中共同的必经过程，也关系到疾病严重程度与预后。对于炎症或免疫介导的肝细胞损伤，目前认为其治疗关键在于调节免疫功能。

HVEM是LIGHT（肿瘤坏死因子超家族成员14）的受体。研究发现，LIGHT属于肿瘤坏死因子配体家族，选择性的表达在T 细胞、NK 细胞、粒细胞、单核细胞和DC上，和其相应的受体结合具有诱导细胞凋亡及活化NF-κB信号的作用。进一步研究发现，LIGHT在气管炎、非酒精性脂肪肝和急性自身免疫性肝炎的动物模型中是重要的炎症因子，参与体内的炎症反应。在小鼠肝脏中浸润的免疫细胞过表达LIGHT，同时LIGHT在肝细胞凋亡中也具有重要的作用。最重要的是在乙肝和非酒精性脂肪肝病人的血清中，LIGHT的表达水平明显增高。而在气管炎动物模型中还发现阻断LIGHT的信号能下调TGF-β和IL-13水平。在ConA诱导的急性肝炎模型中，阻断LIGHT能下调TNF-α和IFN-γ的水平。这些研究都表明以LIGHT在肝炎中的潜在关键作用。经实验研究，TLR3诱导的急性病毒性肝炎模型上表明LIGHT在mRNA和蛋白表达水平都上调。同时阻断LIGHT信号通路后表现出明显减缓肝脏损伤的作用。这说明，LIGHT是治疗病毒性肝炎和肝衰竭的靶点。而HVEM作为LIGHT的受体，除了可以特异性地阻断LIGHT的信号外，还可以作为一个配体和它的抑制性受体BTLA和CD160结合诱导免疫负调控。HVEM不仅可以阻断LIGHT下游诱导凋亡的信号，同时也减缓了体内炎症因子的产生，从而缓解体内肝脏的损伤。

目前尚无以LIGHT作为靶点在急性肝炎和肝衰竭治疗中的其他报道，更没有发现利用HVEM阻断LIGHT信号对肝炎和肝衰竭进行治疗的研究报道。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种HVEM蛋白作为药物在治疗与肝损伤相关的疾病中的应用。