[发明专利]一种小粒度尼洛替尼的纯化方法

说明书

本发明涉及一种小粒度尼洛替尼的纯化方法，属于原料药制备技术领域。本发明的技术方案是：首先制备尼洛替尼乙酸乙酯溶液，然后加入活性炭和无水乙醇过滤，再经冷却、流加50‑70%乙醇水溶液，控制搅拌速度等步骤，制备小粒度尼洛替尼。本发明所获得的小粒度尼洛替尼，可以直接用于制剂工艺，满足了不同工艺对原料药的需求。

技术领域

本发明涉及一种小粒度尼洛替尼的纯化方法，属于原料药制备技术领域。

背景技术

尼罗替尼为抗肿瘤药，临床上主要用于治疗对格列卫（伊马替尼）耐药的慢性粒细胞性白血病。为强效精准的第二代酪氨酸激酶抑制剂，有效治疗产生耐药的或不耐受的慢性髓性白血病患者。

尼洛替尼属于不溶性药物，其在水中的溶解度 0.2ug/ ml，原研诺华公司为保证生物利用度，采用将尼洛替尼进行微粉化处理，以增加主药的溶出。但是，微粉化的过程会造成环境的污染。

发明内容

本发明针对现有技术的不足，提供一种小粒度尼洛替尼的纯化方法，以适应不同制剂工艺对原料药的特殊要求。

本发明的技术方案是：一种小粒度尼洛替尼的纯化方法，包括以下步骤：

第一步 将尼洛替尼溶解于乙酸乙酯中；制备浓度范围为0.1g/ml至0.21g/ml溶液；

第二步 向第一步溶液中加入第一步尼洛替尼重量十分之一的活性炭，搅拌，加入乙酸乙酯体积十分之一的无水乙醇，过滤；

第三步 将第二步所得滤液冷却至-5℃至5℃范围并维持，搅拌下流加第一步溶剂体积1-2倍的50-70%乙醇水溶液；搅拌速度为220-260转/分，流加乙醇水溶液的速度为6-10ml/分，流加完毕后，继续搅拌3-5小时；

第四步 过滤，用50-70%乙醇水溶液洗涤滤饼，烘干。

优选的，第一步所得溶液浓度为0.15-0.18 g/ml溶液。

优选的，第二步结晶温度为-2℃至2℃；乙醇水溶液的浓度为60%；流加乙醇水溶液的速度为8-9ml/分。

有益效果：本发明提供了一种小粒度尼洛替尼结晶，为尼洛替尼制剂提供了可以直接使用的原料药，省去了微粉化程序，减少了环境污染，为制剂工人提供了很好的工作环境。

实施例 本发明实施例用尼洛替尼采用现有技术制备的粗品，HPLC检测含量为95.29%。

实施例1.

第一步 将10g尼洛替尼溶解于100ml乙酸乙酯中，制备浓度为0.1g/ml溶液；

第二步 向第一步溶液中加入1g活性炭，搅拌，加入10ml无水乙醇，过滤；

第三步 将第二步所得滤液冷却至-5℃并维持，搅拌下流加100ml 70%乙醇水溶液；搅拌速度为220转/分，流加乙醇水溶液的速度为6ml/分，流加完毕后，继续搅拌3小时；

第四步 过滤，用70%乙醇水溶液洗涤滤饼，烘干，得尼洛替尼精品，HPLC检测纯度为99.36%，收率92.38%，D90为48.61微米。

实施例2.

第一步 将21g尼洛替尼溶解于100ml乙酸乙酯中；制备浓度为0.21g/ml溶液；

第二步 向第一步溶液中加入1g活性炭，搅拌，加入10ml无水乙醇，过滤；

第三步 将第二步所得滤液冷却至5℃并维持，搅拌下流加200ml 50%乙醇水溶液；搅拌速度为260转/分，流加乙醇水溶液的速度为10ml/分，流加完毕后，继续搅拌5小时；