[发明专利]6-取代基呋喃基-4-取代氨基喹唑啉衍生物及其关键中间体的制备方法

说明书

本发明涉及一种6‑取代基呋喃基‑4‑取代氨基喹唑啉衍生物及其关键中间体的制备方法。用2‑卤代‑5‑氰基苯甲酸酯和3‑氯‑4‑(3‑氟苄氧基)苯胺为原料，经酰胺化反应、甲脒盐取代反应、缩合反应得到6‑氰基‑4‑[3‑氯‑4‑(3‑氟苄氧基)苯基]氨基喹唑啉，然后经格氏化反应、酸化反应得到6‑(呋喃‑2‑基)‑4‑[3‑氯‑4‑(3‑氟苄氧基)苯基]氨基喹唑啉或6‑(5‑甲酰基呋喃‑2‑基)‑4‑[3‑氯‑4‑(3‑氟苄氧基)苯基]氨基喹唑啉，再经Mannich反应或亚胺化、还原胺化反应制备拉帕替尼或赛拉替尼。本发明原料价廉易得、稳定性好，反应选择性高，产品纯度高，利于工业化生产。

技术领域

本发明涉及一种4-取代氨基喹唑啉衍生物的制备方法，尤其涉及6-取代基呋喃基-4-取代氨基喹唑啉衍生物及其关键中间体6-氰基-4-取代氨基喹唑啉的制备方法，属于医药化学技术领域。

背景技术

拉帕替尼是由葛兰素史克公司研发的一种表皮生长因子受体(ErbBl)和人表皮因子受体-2(ErbB2)的双重抑制剂，分别于2007年3月13日和12月14日获得美国食品药物管理局(FDA)和欧洲药品管理局(EMA)审核并批准上市，用于治疗晚期或者转移性乳腺癌。拉帕替尼化学名为4-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基]氨基-6-{5-[(2-(甲砜基)乙基氨基)甲基]呋喃-2-基}喹唑啉或N-[3-氯-4-(3-氟苯甲氧基)苯基]-6-{5-[(2-(甲砜基)乙基氨基)甲基]呋喃-2-基}喹唑啉-4-胺。

赛拉替尼是一种拉帕替尼的me-too药物，相比拉帕替尼具有更强的生物活性，可望用于乳腺癌、胃癌和肺癌的治疗。赛拉替尼化学名为4-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基]氨基-6-{5-[(2-(甲亚砜基)乙基氨基)甲基]呋喃-2-基}喹唑啉或N-[3-氯-4-(3-氟苯甲氧基)苯基]-6-{5-[(2-(甲亚砜基)乙基氨基)甲基]呋喃-2-基}喹唑啉-4-胺。

拉帕替尼和赛拉替尼都属于6-取代基呋喃基-4-取代氨基喹唑啉衍生物(I)，而在6-取代基呋喃基-4-取代氨基喹唑啉衍生物(I)中，6-(5-甲酰基呋喃-2-基)-4-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基]氨基喹唑啉(I1)是一种重要的杂环化合物，可用于制备拉帕替尼(Lapatinib，I2)或赛拉替尼(Selatinib，I3)。

相关化合物结构式如下：

其中，G为甲酰基、取代氨基甲基

拉帕替尼原研公司于专利WO9935146、WO0202552和CN1440403提出了拉帕替尼及其盐的制备方法，制备方案是以碘代喹唑啉衍生物和呋喃衍生物经碳碳键偶联反应，再与2-甲砜基乙胺经还原胺化反应来构建拉帕替尼。以4-羟基-6-碘喹唑啉为原料，经卤代反应得到4-氯-6-碘喹唑啉，再与4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯胺经SN2取代反应制备4-[4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基]氨基-6-碘喹唑啉；和有机锡试剂[5-(1,3-二氧戊环-2-基)呋喃-2-基三叔丁基锡]、钯催化剂经Stille偶联反应得到4-[4-(3-氟苄氧基)-3-氯代]苯基氨基-6-[5-(1,3-二氧戊环-2-基)呋喃-2-基]喹唑啉；经盐酸脱保护得到4-[4-(3-氟苄氧基)-3-氯代]苯基氨基-6-(5-甲酰基呋喃-2-基)喹唑啉；然后和2-甲砜基乙胺、三乙酰基硼氢化钠经还原胺化反应得到拉帕替尼，和盐酸或对甲基苯磺酸等酸成盐可以制备其临床药用盐。或利用4-[4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基]氨基-6-碘喹唑啉和有机硼试剂(如5-甲酰基呋喃-2-基硼酸)、钯催化剂经Suzuki偶联反应得到4-[4-(3-氟苄氧基)-3-氯代]苯基氨基-6-(5-甲酰基呋喃-2-基)喹唑啉盐酸盐，经中和得到4-[4-(3-氟苄氧基)-3-氯代]苯基氨基-6-(5-甲酰基呋喃-2-基)喹唑啉，然后和2-甲砜基乙胺、三乙酰基硼氢化钠经还原胺化反应得到拉帕替尼或和2-甲砜基乙胺、三乙酰基硼氢化钠、对甲基苯磺酸经还原胺化反应成盐得到拉帕替尼二对甲基苯磺酸盐。反应过程描述为以下合成路线1。