[发明专利]一种盐酸达泊西汀的纯化方法

说明书

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种盐酸达泊西汀的纯化方法，包括：步骤1，将盐酸达泊西汀粗品溶解于有机溶剂中，过滤除去不溶性杂质，获得一次滤液；步骤2，向一次滤液中加入吸附性无机物质，剧烈搅拌，静置后过滤除去吸附性无机物质，获得二次滤液，减压浓缩；步骤3，将二次滤液升温至不高于80℃，保持一定时间进行浓缩，搅拌下加入溶剂，然后降温进行重结晶，将析出的晶体分离，洗涤，干燥，获得精制的盐酸达泊西汀。本发明方法获得的产品纯度高，高效液相色谱法发现基本上只有一个色谱峰。本发明方法解决了粗制盐酸达泊西汀和盐酸达泊西汀原料药面临的难题，具有简便、易于控制和工业化生产的特点，提高了制剂产品质量，减少了毒副作用。

技术领域

本发明属于药物化学技术领域。具体涉及盐酸达泊西汀的纯化方法。

背景技术

盐酸达泊西汀，化学结构式为：(S)-N,N-二甲基-3-(萘基-1-氧基)-苯丙氨盐酸盐，为白色粉末。

盐酸达泊西汀是一种选择性5-羟色胺再吸收抑制剂，半衰期短，用于治疗男性早泄，由强生制药等公司开发，在欧洲少数国家上市。该药吸收快，能快速达有效的血药浓度，达峰时间1.4～2.0h，单剂量盐酸达泊西汀30和60mg的血峰浓度分别为297和498ng/mL，呈剂量相关性，分布容积为21L/kg，组织分布广，神经组织的药物浓度与血药浓度接近，绝对生物利用度为42％，蛋白结合率为9％；其经多种途径代谢，代谢产物多达40种左右，主要代谢产物为去甲基达泊西汀和达泊西汀-N氧化物。盐酸达泊西汀的药动学特征显示为剂量相关性和时间不变性，同时不受多剂量的影响，其主要代谢产物也同样不受多剂量的影响。研究表明，年轻人和老年人的C_max和AUC相似，食物可降低盐酸达泊西汀的吸收速率，但AUC不受影响。

关于达泊西汀的制备，已有方法报道如下：

1.W.Jand P.D.B文摘

合成路线：

1)2)

2.美国专利：US5292962

合成路线：

3.中国专利CN88102018A

合成路线：

1)

2)

4.中国专利CN1821212A

合成路线

在上述方法中制备的起始原料虽然各不相同，但存在反应条件苛刻，原料不易采购，反应步骤繁琐。

一般的重结晶纯化技术难于获得高纯度的盐酸达泊西汀，因而现有技术的方法不容易得到高产率高纯度的盐酸达泊西汀，造成成本高昂和药物的毒性残留，影响了制剂产品质量。

另外，在化合物存放不当或存放时间过长时，会导致药物活性成分含量降低，色泽加强，有关物质的含量升高。在某些情况下，由于生产工艺控制不当，导致药物纯度也不符合要求。现有技术对此没有公开专门的纯化方法，因此有必要对不合格的产品或粗品进一步进行纯化，以高产率提供高纯度的化合物。本领域迫切需要研究出一种低成本、收率高、适用于大生产的盐酸达泊西汀的精制方法，以克服上述缺点。

发明内容

为了克服现有技术制备的盐酸达泊西汀纯度低的缺陷，本发明提供了一种精制盐酸达泊西汀化合物的方法，以期提高盐酸达泊西汀纯度，减少毒性溶剂的残留，而且通过本发明的纯化方法，还有助于提高制剂产品质量，减少毒副作用，适合于工业化大生产。