[发明专利]一种具有pH和温度双重响应性的靶向脂质体及其制备方法

说明书

本发明公开了一种具有pH和温度双重响应性的靶向脂质体，包括脂质体载体以及亲脂性药物，所述的脂质体载体由下述重量份的原料制成：二棕榈酰磷脂酰胆碱8份、氢化大豆磷脂1~3份、胆固醇‑苯甲酰亚胺‑聚乙二醇0.5~2份、单链磷脂0~1.5份、细胞穿膜肽Stearyl‑R80.01~0.1份、维生素E0~3份。所述脂质体采用聚乙二醇和细胞穿膜肽共同修饰，通过pH响应性实现了触发型主动靶向，兼顾了靶向性和体内长循环需求，同时采用了热敏脂质体作为膜材，可通过局部热疗实现药物的快速释放。

技术领域

本发明属于药学领域，涉及靶向制剂，具体为一种具有pH和温度双重响应性的靶向脂质体及其制备方法。

背景技术

目前，脂质体已广泛用作药物载体，如阿霉素脂质体、柔红霉素脂质体、紫杉醇脂质体等多种制剂已上市多年。若用作抗癌药物载体，传统的普通脂质体已无法满足用药需求，需要解决三项关键问题：(1)靶向输送问题：普通脂质体依靠EPR效应在肿瘤部位富集，靶向性不够强且易受复杂生理环境干扰，通常需要进行主动靶向修饰；(2)体内长循环(long-circulating)问题：脂质体易被内皮网状系统(RES)捕获并快速代谢导致药物流失，常用的方法是在脂质体表面修饰聚乙二醇(PEG)制备“隐形脂质体”(stealth liposomes)，但这样也会削弱和靶细胞的作用而损害靶向性；同样，对脂质体靶向修饰的同时也会增大被RES识别的几率而损害体内长循环性能，所以靶向性和体内长循环往往互相矛盾；(3)药物控制释放问题：要求脂质体到达肿瘤之前不释放或少释放药物，以提高药物利用度并减小副作用；脂质体到达肿瘤后则需快速释放药物，使肿瘤细胞内的药物浓度维持较高水平而发挥药效。特别是对于体积较大的肿瘤，由于脂质体一般分布在血管周围10μm的范围内并且游离药物的扩散距离不超过200μm，药物快速释放建立高浓度梯度对扩大药效范围显得尤为重要。

鉴于此，本发明设计出一种双重环境响应性的靶向脂质体，该脂质体采用穿膜肽和PEG共同修饰，而PEG可在肿瘤部位酸性环境中脱除，很好的解决了靶向性和体内长循环这一对矛盾需求；同时，脂质体具有温敏性，通过局部热疗实现药物在肿瘤部位快速释放，改善药物动力学。

发明内容

本发明的目的是在于提供一种具有pH和温度双重响应性的靶向脂质体及其制备方法，由于表面修饰有PEG，给药后作为“隐形脂质体”进入体内长循环；当到达肿瘤部位后，脂质体针对酸性微环境做出响应脱去PEG壳层，同时将细胞穿膜肽暴露而激发与肿瘤细胞的相互作用，实现触发型主动靶向。靶向性和体内长循环这一对矛盾需求通过pH响应“脱壳”行为得到很好解决。当脂质体进入靶向部位后，再通过局部热疗实现药物的快速释放。

为了实现上述目的，本发明采用以下技术方案：

一种具有pH和温度双重响应性的靶向脂质体，包括脂质体载体以及亲脂性药物，所述的脂质体载体由下述重量份的原料制成：二棕榈酰磷脂酰胆碱8份、氢化大豆磷脂1～3份、胆固醇-苯甲酰亚胺-聚乙二醇0.5～2份、单链磷脂0～1.5份、细胞穿膜肽Stearyl-R80.01～0.1份、维生素E 0～3份。

所述的亲脂性药物包括但不限于染料木素、莪术油，莪术醇、吉马酮、β-榄香烯、莪术二酮、姜黄素、去甲氧基姜黄素。

一种具有pH和温度双重响应性的靶向脂质体的制备方法，包括以下步骤：

(1)制备胆固醇-苯甲酰亚胺-聚乙二醇：

首先，制备苯甲酰亚胺聚乙二醇(化合物1)，将1摩尔份的聚乙二醇单甲醚溶于二氯甲烷，然后加入1.2摩尔份对醛基苯甲酸、1.3摩尔份二环己基碳二亚胺(DCC)和催化量的4-二甲氨基吡啶(DMAP)，搅拌反应48小时，在异丙醇中多次沉淀后得到苯甲酰亚胺聚乙二醇(化合物1)；