[发明专利]木犀草素在制备缓解胰岛beta细胞内质网应激的药物中的用途

说明书

本发明提供了一种缓解内质网应激的药物，具体为木犀草素，即式I所示化合物在作为制备治疗或缓解内质网应激药物中的应用，木犀草素能够有效地抑制THAP对INS‑1细胞的毒性作用，该作用呈浓度依赖性，而且木犀草素本身对细胞毒性很小，可进一步开发为治疗内质网应激的药物，具有广泛的应用前景。

技术领域

本发明涉及医药领域,具体涉及一种化合物制备缓解内质网应激的药物中的用途。

背景技术

内质网是真核细胞内蛋白质合成、脂质生成和钙离子贮存的主要场所。多种蛋白需要在内质网中折叠、组装、加工、包装及向高尔基体转运，这是一个需要细胞精确调控的过程。内质网含有一种免疫球蛋白结合蛋白和蛋白二硫键异构酶，可以帮助与促进蛋白质的正确折叠。不能正确折叠的畸形肽链或未组装成寡聚体的蛋白质亚单位，无论是在内质网腔内还是在内质网膜上，一般不能进入高尔基体，主要通过泛素依赖性降解途径被蛋白酶体所降解。当内质网中未折叠或错误折叠蛋白累积，就会造成内质网应激，引发未折叠蛋白质反应。

内质网应激是指细胞受到内外因素的刺激时，内质网形态、功能的平衡状态受到破坏后发生分子生化的改变，蛋白质加工运输受阻，内质网内累积大量未折叠或错误折叠的蛋白质，细胞会采取相应的应答措施，缓解内质网压力，促进内质网正常功能的恢复。引发内质网应激的因素很多，缺血低氧、葡萄糖或营养物匮乏、钙离子紊乱等可造成急性应激损伤；而病毒感染、分子伴侣或其底物的基因突变等能引发慢性应激损伤。

胰腺β细胞是专一产生和调节胰岛素分泌的细胞，自身具有高度发达的内质网。内质网相关蛋白在β细胞中均有较高表达，是对内质网应激最敏感的组织细胞之一。胰腺β细胞是专一产生和调节胰岛素分泌的细胞，自身具有高度发达的内质网。当血糖增高时，胰腺β细胞分泌胰岛素，同时胰岛素的增加激活了β细胞的内质网合成胰岛素原。当进入内质网腔内胰岛素生理负荷和内质网内折叠能力之间不平衡或是内质网Ca²⁺耗竭不能维持β细胞的稳态时，导致内质网应激发生，因而造成对β细胞的毒性，伴随β细胞死亡和胰岛素分泌降低，进而产生糖尿病。

本发明涉及的化合物木犀草素(Luteolin)是一种天然黄酮类化合物，在自然界中分布广泛，因最初是从木犀草科木犀草属草本植物木犀草的叶、茎、枝中分离出而得名，可从多种天然药材、蔬菜果实中分离得到。目前发现主要存在于金银花、菊花、荆芥、白毛夏枯草、洋蓟、紫苏属、黄芩属、裸花紫珠等天然药材中，以及芽甘蓝、洋白菜、菜花、甜菜、椰菜、胡萝卜、芹菜、甜椒、辣椒、落花生等蔬菜果实中，其它如橄榄油和红酒等植物产品以及野凤仙花、百里香草、唇形科植物全叶青兰草、筋骨草等也含有木犀草素。对于本发明涉及的木犀草素在制备治疗或者缓解胰岛素分泌细胞的内质网应激药物中的用途属于首次公开，而且其对由毒胡萝卜素(Thapsigargin,THAP)诱导的胰岛素分泌细胞内质网应激具有良好的效果，不存在由于其他化合物给出任何启示的可能，具备突出的实质性特点，极有可能被开发成治疗或缓解2型糖尿病的药物。

发明内容

本发明的目的是在于提供了一种木犀草素，即式I所示化合物在作为制备治疗或缓解内质网应激药物中的应用，木犀草素能够有效地抑制THAP对INS-1细胞的毒性作用，该作用呈浓度依赖性，而且木犀草素本身对细胞毒性很小，可进一步开发为治疗内质网应激的药物，具有广泛的应用前景。

所述化合物木犀草素结构如式I所示：

本发明一个方面提供了木犀草素作为内质网应激的抑制剂的用途。

本发明另一个方面提供了木犀草素作为制备治疗内质网应激的药物中的用途。

本发明另一个方面提供了木犀草素作为制备抑制毒胡萝卜素的毒性的药物用的用途。

本发明另一个方面提供了木犀草素作为抑制内质网应激导致的细胞凋亡的的药物中的用途。