[发明专利]金合欢素的水溶性衍生物和前药及其制备和使用方法

说明书

本文涉及金合欢素的水溶性衍生物和前药及其制备和使用方法。本文描述了金合欢素的水溶性衍生物和/或前药。所述化合物可以用作针对由缺血‑再灌注诱发的心肌梗塞的心脏保护剂。在一个实施方案中，所述化合物用于治疗缺血性心脏疾病。在优选的实施方案中，所述化合物用于治疗和/或预防人类的心肌梗塞。

本申请为分案申请，原申请的申请日为2014年2月21日，申请号为201410059693.1，发明名称为“金合欢素的水溶性衍生物和前药及其制备和使用方法”。

技术领域

本发明属于金合欢素的水溶性衍生物和/或前药及其制备和使用方法领域。

背景技术

心肌梗塞是罹患心肌缺血和随后再灌注损伤的患者的心脏病死亡的一个主要风险。在心肌缺血过程中，代谢供给和需求的平衡被破坏，并且心肌组织遭受低氧应激，缺血性心肌的血液回流(再灌注)会诱发再氧合，其会导致进一步组织损伤和一系列细胞内应答。这些应答会触发危及生命的心室纤颤，且伴有急性炎症应答、代谢障碍、细胞凋亡和坏死。这些也可能源自心脏功能障碍和重塑。

关于抗-缺血-再灌注损伤的研究长期以来已经聚焦于针对由缺血-再灌注引起的心肌损伤的治疗前（preconditioning）和治疗后（post-conditioning）心脏保护。这样的研究已经提供了对在缺血-再灌注损伤(例如ROS、TNFα、多形核白细胞浸润、细胞凋亡信号等)以及治疗前和治疗后心脏保护(例如腺苷、缓激肽和阿片样肽、SOD等) 中涉及的细胞内分子信号的洞察。

这些缺血-再灌注相关的分子信号是潜在药理学靶标。已经对临床患者研究了许多药理学试剂，包括β-肾上腺素能受体阻滞剂、腺苷、环孢菌素和氮氧化物。但是，不存在被批准用于预防由急性心肌梗塞(心脏病发作)造成的猝死的药物。

在十二指肠施用以后，得自中草药天山雪莲的金合欢素会在麻醉的犬科动物中抑制心房的IKur、IKACh和Ito，并阻止实验性心房纤颤的诱导。中国专利申请102697769A描述了金合欢素在抗-缺血/再灌注-损伤模型中的用途。中国专利申请号103058975A描述了金合欢素在中风的先体外后体内(ex vivo)脑模型中的用途。临床上，需要静脉内制剂来挽救急性心房纤颤或心肌梗塞。但是，金合欢素是不溶于水的，并且因此不可以以直接方式静脉内施用。

需要可以快速静脉内施用以预防由心肌梗塞引起的猝死的金合欢素的水溶性衍生物和/或水溶性前药。

因此，本发明的一个目的是，提供可以快速静脉内施用以预防由心肌梗塞引起的猝死的金合欢素的水溶性衍生物和/或水溶性前药，及其制备和使用方法。

发明内容

本文描述了金合欢素的水溶性衍生物和/或前药。所述化合物可以用作针对由缺血-再灌注诱导的心肌梗塞的心脏保护剂。在一个实施方案中，将所述化合物用于治疗缺血性心脏疾病。在优选的实施方案中，将所述化合物用于治疗和/或预防人类的心肌梗塞。

在一个实施方案中，所述水溶性衍生物或化合物是式I的化合物或其药学上可接受的盐：

其中

m和n独立地是0-3的整数；

X是O或N或S；