[发明专利]一种制备奥利万星的方法有效
申请号: | 201810752006.2 | 申请日: | 2018-07-10 |
公开(公告)号: | CN109053864B | 公开(公告)日: | 2021-08-24 |
发明(设计)人: | 李冰冰;姜桥;王标;陈月嫦;谢伟健 | 申请(专利权)人: | 丽珠集团新北江制药股份有限公司 |
主分类号: | C07K9/00 | 分类号: | C07K9/00;C07K1/02;C07K1/06 |
代理公司: | 广州嘉权专利商标事务所有限公司 44205 | 代理人: | 许飞 |
地址: | 51151*** | 国省代码: | 广东;44 |
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摘要: | |||
搜索关键词: | 一种 制备 奥利万星 方法 | ||
1.一种制备奥利万星的方法,其合成路线包括:
式1和式2中,R为胺基保护基,选自苄氧羰基、叔丁氧羰基、芴甲氧羰基、烯丙氧羰基、三甲基硅乙氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基、邻苯二甲酰基、对甲苯磺酰基、三氟乙酰基;包括如下步骤:
1)将奥利万星中间体A82846B和碱溶于溶剂 A 中,加入胺基保护基,20~50℃反应得到中间体1;所述溶剂A 为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环、二甲基亚砜、四氢呋喃、水或其混合溶剂,胺基保护基与奥利万星中间体A82846B的摩尔比为(1~2.5):1;
2)将中间体1溶于有机溶剂B中,加入化合物4'-氯联苯-4-甲醛进行醛胺缩合,反应完全后加入硼氢盐还原C=N键得到中间体2;有机溶剂B 为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环、二甲基亚砜或其混合溶剂;
3)将中间体2的胺基保护基脱除,磷酸化成盐得到奥利万星。
2.根据权利要求1所述的方法,其特征在于:硼氢盐为氰基硼氢化钠、醋酸硼氢化钠、硼氢化锂、硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化钙或其混合物。
3.根据权利要求1所述的方法,其特征在于:碱为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氨水、甲胺、乙胺、丙胺、二甲胺、二乙胺、二丙胺、三甲胺、三乙胺、三丙胺、N,N-二异丙基乙胺、醋酸钠,碳酸氢钠或其混合物。
4.根据权利要求1所述的方法,其特征在于:步骤2)中醛胺缩合的反应温度为20~50℃。
5.根据权利要求1所述的方法,其特征在于:中间体1和4'-氯联苯-4-甲醛摩尔比为1:(1~1.5)。
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