[发明专利]一种用于治疗恶性肿瘤的MAP激酶抑制剂的合成方法

权利要求书

1.一种用于治疗恶性肿瘤的MAP激酶抑制剂的合成方法，其特征在于所述工艺的路线如下；

2.如权利要求1所述合成方法，其特征在于6-甲基-4-((2-甲基-4-(丙基氨甲酰基)苯基)氨基)-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-羧酸乙酯3的合成条件为：

将4-氯-6-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-羧酸乙酯1、4-氨基-3-甲基-N-丙基苯甲酰胺2和溶剂S1混合，于0-50℃下搅拌12-20小时；

向体系中加入溶剂S2，搅拌2-5小时，过滤得到6-甲基-4-((2-甲基-4-(丙基氨甲酰基)苯基)氨基)-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-羧酸乙酯3。

其中溶剂S1选自二甲基甲酰胺、二氧六环、四氢呋喃、乙腈或二氯甲烷，其用量与4-氯-6-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-羧酸乙酯1的体积用量比为1-20：1；

溶剂S2选自水、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯或正庚烷，其用量与4-氯-6-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-羧酸乙酯1的体积用量比为1-20：1；

4-氨基-3-甲基-N-丙基苯甲酰胺2用量与4-氯-6-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-羧酸乙酯1的摩尔用量比为1-3：1。

3.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于溶剂S1是二甲基甲酰胺、四氢呋喃或乙腈。

4.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于溶剂S2是水、甲苯或正庚烷。

5.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于6-甲基-4-((2-甲基-4-(丙基氨甲酰基)苯基)氨基)-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-羧酸4的合成条件为：

将6-甲基-4-((2-甲基-4-(丙基氨甲酰基)苯基)氨基)-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-羧酸乙酯3、碱B1和溶剂S3混合，于60-120℃下搅拌8-10小时；

降温至20-30℃，向体系中加入溶剂S4，分液得到水相；

向水相中加入浓盐酸，搅拌1-5小时，过滤得到6-甲基-4-((2-甲基-4-(丙基氨甲酰基)苯基)氨基)-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-羧酸4；

其中碱B1选自选自碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠或三乙胺，其用量与6-甲基-4-((2-甲基-4-(丙基氨甲酰基)苯基)氨基)-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-羧酸乙酯3的摩尔用量比为1-5：1；

浓盐酸的用量与6-甲基-4-((2-甲基-4-(丙基氨甲酰基)苯基)氨基)-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-羧酸乙酯3的摩尔用量比为1-5：1；

溶剂S3选自乙醇、甲醇、四氢呋喃、水或其混合溶剂，其用量与6-甲基-4-((2-甲基-4-(丙基氨甲酰基)苯基)氨基)-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-羧酸乙酯3的体积用量比为1-20：1；

溶剂S4选自乙醇、甲醇、四氢呋喃、水或其混合溶剂，其用量与6-甲基-4-((2-甲基-4-(丙基氨甲酰基)苯基)氨基)-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-羧酸乙酯3的体积用量比为1-20：1。

6.如权利要求5所述的合成方法，其特征在于优选的碱B1是碳酸钾、氢氧化钾或氢氧化钠。