[发明专利]FL118氨基酸盐酸盐及其制备方法与应用

说明书

一种式(I)所示的FL118氨基酸盐酸盐，由氨基酸配体基团与FL118进行偶联得到的新衍生物，再经进一步反应形成盐酸盐而得，本发明FL118氨基酸盐酸盐的制备方法反应条件温和、经济高效、收率好且产品质量佳，同时反应三废污染少，适合工业化生产；本发明FL118氨基酸盐酸盐具有更良好的水溶性，更高的活性，稳定性和生物利用度等，有利于确定药物的给药方式，减少给药次数，可制备用于治疗哺乳动物受试者体内与拓扑异构酶I相关的疾病的药物，并且可制备用于针对哺乳动物受试者体内实体肿瘤的药物；

(一)技术领域

本发明涉及一系列抗肿瘤化合物FL118的氨基酸盐酸盐及其制备方法与应用。

(二)背景技术

罗斯威尔·帕克癌症研究所(RPCI)的科学家在2012年发现FL118(10,11-亚甲二氧基-20(S)-喜树碱)能抑制几个与癌细胞生存和繁殖能力密切相关的基因。其分子结构类似于喜树碱，研究报道了FL118制剂内酯环中羟基基团的构效关系，他们分析了FL118其它几种由FL118衍生的化合物，FL118不管是在体内还是在体外都可以高效地抑制癌症生存蛋白，且FL118的存在促使癌症细胞死亡独立于肿瘤抑制基因p53，对肿瘤细胞的体内外抑制活性均极好，可能会成为早期和晚期癌、转移性或非转移性癌症的有效控制药物。

氨基酸是生命活动中最基本的物质，是生命代谢的物质基础，肿瘤细胞对氨基酸的需求远大于正常组织。氨基酸具有多个活性官能团，可以用来固定具有生物活性的分子，如蛋白质、糖类、多肽等，其支链可以与小肽、药物或交联剂等连接，促进细胞的黏附和生长。实验表明将氨基酸引入抗肿瘤药物分子中，可以提高其对肿瘤细胞的选择性，缓解药物对细胞的毒性等。基于FL118水溶性前药的设计需求，氨基酸盐酸盐作为水溶性配基是体内内源性物质，无毒副作用，已经广泛应用于其他药物的水溶性前药设计，结合抗肿瘤化合物FL118的结构特点和构效关系，用氨基酸对FL118的20位进行结构修饰形成水溶性前药得到更有利于癌症患者的高效、低毒的抗肿瘤前药。

(三)发明内容

在深入研究FL118及其衍生物后，发明人发现用氨基酸配体基团与FL118进行偶联得到的新衍生物，再经进一步反应形成盐酸盐形式，所得到的FL118氨基酸盐酸盐具有更良好的水溶性，更高的活性，稳定性和生物利用度等，有利于确定药物的给药方式，减少给药次数，有望开发成新一代抗肿瘤药物。

本发明的技术方案如下：

一种式(I)所示的FL118氨基酸盐酸盐：

式(I)中，R选自如下之一天然氨基酸取代基：甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、甲硫氨酸、谷氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸或赖氨酸取代基；结构式为(波浪线处表示与FL118的连接位点)：

本发明还提供了所述式(I)所示的FL118氨基酸盐酸盐的制备方法，所述制备方法为：

(1)将式(II)所示FL118、BOC(叔丁氧羰基)保护的氨基酸、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、4-二甲氨基吡啶(DMAP)与反应溶剂混合，在15～50℃下搅拌反应，TLC监测至反应结束，反应液经后处理，得到偶联产物；

(2)将步骤(1)所得偶联产物溶于甲醇中，通入HCl气体，TLC监测至反应结束，反应液经后处理，得到式(I)所示的FL118氨基酸盐酸盐。

本发明所述步骤(1)中，

所述反应溶剂为氯仿或二氯甲烷，优选氯仿；

所述反应溶剂的体积用量以FL118的物质的量计为1～10mL/mmol，优选3～5mL/mmol；

所述FL118与BOC保护的氨基酸的物质的量之比为1：1～10，优选1：3；