[发明专利]用于上调抗原表达的方法

说明书

本发明涉及放射免疫偶联物，其能够上调一种或多种抗原的表达。上调的抗原可以是由放射免疫偶联物靶向的抗原或在相同的细胞上表达的不同抗原。本发明还涉及通过利用抗原的这种增强表达治疗癌症和免疫系统的疾病和病症的方法。

本申请为申请号201480032526.6、申请日为2014年6月6日、发明名称为“用于上调抗原表达的方法”的发明专利申请的分案申请。

本发明的技术领域

本发明涉及放射免疫偶联物，其能够上调一种或多种抗原的表达。该上调的抗原可以是由所述放射免疫偶联物靶向的抗原或者是在相同的细胞上表达的不同抗原。

本发明的背景

单克隆抗体治疗(MAT)的使用已是引起极大的兴趣和较强的科研努力的领域。为了有效，MAT取决于每个细胞的足够数目的抗原，细胞的抗原可以结合用于触发响应(Sugimoto等人，2009，Czuczman等人，2008)。

放射免疫治疗(RIT)的使用已被批准为癌症治疗中的治疗选择(Stevens等人，2012)。如今放射免疫治疗主要用于经历从化疗和/或MAT复发的那些患者(Stevens等人，2012)。

从文献中已知，高剂量率外束照射可导致B细胞中CD20的增加，而且该响应受到如抗坏血酸、PEG-过氧化氢酶等等的抗氧化剂的抑制并且通过例如H₂O₂和丁硫氨酸亚砜胺的氧化剂增强(Kunala等人，2001；Gupta等人，2008)。值得注意的是，在外束曝光后该效果仅持续约48h。

但是，未知的是低剂量率放射免疫治疗是否可上调抗原表达。事实上，等人(2012)发现试验性放射免疫治疗后抗原表达减少。

此外，单克隆抗体治疗可引起肿瘤细胞上的抗原表达减少(Musto等人，2011)以及与化疗联合的抗体减少(Hiraga等人，2009)。

因此，在该领域已知的是外束高剂量率照射可引起抗原表达增加以及放射免疫治疗和单克隆抗体治疗可引起癌细胞中抗原表达减少。

施用放射免疫治疗作为还原治疗(例如，利妥昔单抗(抗体))的目前标准是作为调理治疗在Zevalin(放射免疫偶联物)之前给予。

这种方法的一个问题是实验工作和临床数据已经表明，抗体治疗可引起抗原漂移，即朝向具有低抗原表达的细胞的选择压力，这成为治疗抗性(Musto和D’Auria，2011)。这也已在实验RIT中表明(等人，2012)。

因此，可导致相反效应，即，经处理的细胞上的抗原增加的针对性的治疗选择将是一种非常有价值的治疗工具。

发明概述

本发明涉及放射免疫偶联物，其能够上调一种或多种抗原的表达。上调的抗原可以是由放射免疫偶联物靶向的抗原，在相同的细胞上表达的不同抗原，或二者的组合。

该表达允许靶向和特异性抑制癌细胞和免疫系统的细胞。

因此，本发明的一个方面涉及包含单克隆抗体，可选的连接子和放射性核素的放射免疫偶联物，所述放射免疫偶联物用于上调一种或多种抗原的抗原表达。

本发明的一个实施方案中，被上调的所述一种或多种抗原是在B细胞癌细胞的表面上表达的抗原。

本发明的另一个实施方案中，在患有癌症的患者中在免疫治疗或免疫偶联物治疗之前进行上调。

本发明的另一个实施方案中，患者患有B细胞恶性肿瘤，其选自非霍奇金淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病。

本发明的又一个实施方案中，放射性标记的是单克隆抗体HH1。

本发明的一个实施方案中，连接子是选自p-SCN-bn-DOTA、DOTA-NHS-酯、p-SCN-Bn-DTPA和CHX-A”-DTPA的螯合连接子。