[发明专利]醇胺类离子液体在水相体系中催化亲核氟代反应中的应用

说明书

本发明公开了醇胺类离子液体在水相体系中催化亲核氟代反应中的应用，属于离子液体催化亲核氟代反应技术领域。本发明的技术方案要点为：以卤代化合物或磺酰基取代物为反应底物，以氟化钾为氟源，在水相体系中以醇胺类离子液体为催化剂加热反应制得目标产物氟代化合物，醇胺类离子液体回收后重复循环使用。本发明中醇胺类离子液体制备简便，价廉易得；反应在离子液体/水体系中进行，不需要添加有机溶剂，环境友好；反应速率快，20min内即可达到很好的收率；使用氟化钾作为氟源，成本较低；催化剂可以多次重复循环利用。

技术领域

本发明属于离子液体催化亲核氟代反应技术领域，具体涉及醇胺类离子液体在水相体系中催化亲核氟代反应中的应用。

背景技术

氟化学是有机化学的一个重要分支，在过去的十年间，有机氟化分子受到了人们的广泛关注。氟原子的结合可以有效提高部分有机分子的亲脂性和代谢稳定性(Shinde SS,Patil S N,Ghatge A,et al.Nucleophilic fluorination using imidazolium basedionic liquid bearing tert-alcohol moiety[J].New Journal of Chemistry,2015,39(6):4368-4374.)，从而提高药物分子的药效和生物利用度(Watson D A,Su M,Teverovskiy G,et al.Formation of ArF from LPdAr(F):Catalytic conversion ofaryl triflates to aryl fluorides[J].Science,2009,325(5948):1661-1664.)。含氟药物在抗癌、抗肿瘤、消炎等方面展现出特有的优势(Dong Y,Wang Z,Li C.Controlledradical fluorination of poly(meth)acrylic acids in aqueous solution[J].NatureCommunications,2017,8(1):277-280.)，此外，在核医学领域，含有¹⁸F的放射性氟化物也作为放射性示踪剂被用于医学非侵入性成像技术，如正电子发射型计算机断层显像技术(PET)(Watson D A,Su M,Teverovskiy G,et al.Formation of ArF from LPdAr(F):Catalytic conversion of aryl triflates to aryl fluorides[J].Science,2009,325(5948):1661-1664)，因此氟代反应和氟化分子受到药物研究者的极大关注。利用有机卤化物或磺酸化合物与碱金属氟化物进行亲核取代反应是在有机分子上引入氟原子的经典方法，但这种使用碱金属氟化物作为氟源的氟代反应存在着诸多困难。首先，由于碱金属氟化物如氟化铯、氟化钾等能与质子型溶剂特别是水能形成强氢键，降低了氟离子的亲核性，抑制了亲核氟代的发生(Lee JW,Oliveira M T,Jang H B,et al.Hydrogen-bond promotednucleophilic fluorination:concept,mechanism and applications in positronemission tomography[J].Chemical Society Reviews,2016,45(17):4638-4650.)；其次，较高的晶格能使碱金属氟化物几乎不溶于绝大多数非质子型溶剂；由于氟离子较强的碱性，氟代反应的选择性较低(Lee E,KamLet A S,Powers DC,et al.A fluoride-derivedelectrophilic late-stage fluorination reagent for PET imaging[J].Science,2011,334(6056):639-642.)。因此人们一般使用非质子型溶剂如乙腈(Kim D W,Song C E,Chi D Y.New method of fluorination using potassium fluoride in ionic liquid:significantly enhanced reactivity of fluoride and improved selectivity[J].journal of the american chemical society,2002,124(35):10278-10279.)，或者与金属氟化物形成弱氢键的质子型溶剂如叔丁醇、叔戊醇(Kim D W,Jeong H J,Lim S T,etal.Facile nucleophilic fluorination reactions using tert-alcohols as areaction medium:significantly enhanced reactivity of alkali metal fluoridesand improved selectivity[J].The Journal of organic chemistry,2008,73(3):957-962.)等作为反应溶剂，同时加入添加剂来增加碱金属氟化物溶解度或降低氟离子的碱性(Engle K M,Pfeifer L,Pidgeon G W,et al.Coordination diversity in hydrogen-bonded homoleptic fluoride–alcohol complexes modulates reactivity[J].ChemicalScience,2015,6(9):5293-5302.)。然而，这些催化体系在某些方面在一些缺点：催化体系较为复杂，而且需要添加有毒的溶剂及添加剂，催化剂结构复杂且合成繁琐，反应时间较长。由于¹⁸F的半衰期只有110min，因此氟代的速度直接决定了一个氟代反应能否应用于PET技术中，较快的反应速率成为了人们最求的目标。