[发明专利]一种喷昔洛韦的制备方法

说明书

本发明公开了一种喷昔洛韦的制备方法。目前的合成路线中主要存在以下不足：需柱层析去除N‑7位副产物，不仅产生了大量三废，而且导致N‑9位产物收率不高。本发明采用的技术方案包括：2‑氨基‑6‑氯嘌呤与溴丙烷三乙酯在碱性条件下烷化引入N‑9位侧链，在甲醇钠的甲醇溶液中脱羧，酯交换生成2‑氨基‑6‑氯‑9‑(3，3‑二甲氧羰基‑1‑丙基)嘌呤；然后经硼氢化钠还原生成2‑氨基‑6‑氯‑9‑(3‑羟甲基‑4‑羟基‑1‑丁基)嘌呤，最后在酸性条件下直接水解得到喷昔洛韦。本发明直接由还原物水解得到目标产物，不需酯基保护及脱保护，具有反应步骤少、产品质量好、操作简便、适合工业化生产等优点。

技术领域

本发明属于抗病毒药领域，具体地说是一种抗病毒药喷昔洛韦的制备方法。

背景技术

喷昔洛韦(Penciclovir，化学名为9-[4-羟基-3-(羟甲基)-丁基]-鸟嘌呤)主要用来治疗单纯疱疹病毒-Ⅰ型(HSV-Ⅰ)，单纯疱疹病毒-Ⅱ型(HSV-Ⅱ)，水痘-带状疱疹病毒(VZV)，埃巴二氏病毒(EBV)。

英国Smithkline Beecham公司最早报道喷昔洛韦的合成方法并申请了相关专利，包括EP 0141927；ES 8602791；ES 8603887；US 5075445；JP 1994293764等。其合成主要是以2-氨基-6-氯嘌呤与卤代酯在碱性条件缩合反应生成N-9位和N-7位混合中间体，后经柱层析纯化去除N-7位异构体，得到的N-9位化合物在酸性条件下水解脱氯、脱酯基得喷昔洛韦。目前文献报道的合成方法基本上沿用了该思路。

Bernadette M.Choudary报道了两条相似路线，其中一条以2-氨基-6-氯嘌呤与溴丙烷三乙酯在碳酸钾条件下得到N-9位和N-7位混合物，经柱层析分离得到N-9位中间体，再经甲醇钠脱羧、硼氢化钠还原、醋酐乙酰化、盐酸水解脱氯、脱酯基得到喷昔洛韦。

由此可知，目前的合成路线中主要存在以下不足：1.需柱层析去除N-7位副产物，不仅产生了大量三废，而且导致N-9位产物收率不高，不利于工业化生产；2.侧链羟基引入了酯基保护基团，后又经水解脱酯基、脱氯得喷昔洛韦，不但增加了反应步骤，而且也引入了新的单、双酯化物等杂质。

发明内容

针对上述现有技术存在的缺陷，本发明提供一种改进的喷昔洛韦的制备方法，其直接由还原物水解得到目标产物，不需酯基保护及脱保护，以减少反应步骤、提高产品质量和生产效率、简便操作、适合工业化生产。

为此，本发明采用如下的技术方案：一种喷昔洛韦的制备方法，其包含如下步骤：

1)以2-氨基-6-氯嘌呤和溴丙烷三乙酯为原料，在碳酸钾作用下升温至55-65℃保温反应15-24h，得2-氨基-6-氯-9-(3,3,3-三乙氧羰基-1-丙基)嘌呤；然后，在甲醇钠的甲醇溶液中脱羧、酯交换得2-氨基-6-氯-9-(3，3-二甲氧羰基-1-丙基)嘌呤；

2)2-氨基-6-氯-9-(3，3-二甲氧羰基-1-丙基)嘌呤与硼氢化钠于18-30℃保温反应至TLC显示反应完成，盐酸调节pH值至6.5-7.5，得2-氨基-6-氯-9-(3-羟甲基-4-羟基-1-丁基)嘌呤；

3)2-氨基-6-氯-9-(3-羟甲基-4-羟基-1-丁基)嘌呤直接在酸或酸性水溶液中水解；反应结束后，冷却，滴加有机碱或无机碱溶液调节pH值，析出固体，过滤、洗涤、干燥得到喷昔洛韦。

作为上述制备方法的补充，步骤1)中，2-氨基-6-氯嘌呤与溴丙烷三乙酯的摩尔比为1:0.7-1.2，2-氨基-6-氯嘌呤与碳酸钾的摩尔比为1:0.8-1.4，2-氨基-6-氯嘌呤与质量浓度为21％的甲醇钠的摩尔比为1:0.2-0.5。

作为上述制备方法的补充，步骤2)中，2-氨基-6-氯-9-(3，3-二甲氧羰基-1-丙基)嘌呤与硼氢化钠的摩尔比为1:2.5-4.0。