[发明专利]一种盐酸曲美他嗪的合成方法

说明书

本发明提供一种盐酸曲美他嗪的合成方法，该方法以2，3，4‑三甲氧基苯甲醛和无水哌嗪为原料进行氢胺化反应，采用林德拉催化剂进行催化。使用该方法生产出的盐酸曲美他嗪不会产生盐酸曲美他嗪杂质B，具有较高的纯度。

技术领域

本发明涉及一种抗心绞痛药物的合成方法，具体涉及一种盐酸曲美他嗪的合成方法。

背景技术

心绞痛是一种常见的心血管疾病，是由于冠状动脉粥样硬化、狭窄，导致冠状动脉供血不足，心肌暂时缺血与缺氧所引起的，以心前区疼痛为主要临床表现的一组综合征，是发生率最高的冠心病中的一种，严重威胁着人类的健康和生活。其主要分为稳定型心绞痛和不稳定型心绞痛。心绞痛可在24小时任何时间发作，但以清晨至上午居多，变异性心绞痛多在夜间定时发作。因此，要求治疗药物在24h内可以一直维持有效治疗浓度，以保证治疗的有效性、安全性和稳定性。

盐酸曲美他嗪是第一个作用于心肌细胞代谢、通过使心脏能量代谢合理化直接发挥细胞保护作用而广泛应用于抗心绞痛的药物。盐酸曲美他嗪已经被收入欧洲、日本药典，为3-酮酰基辅酶A硫解酶抑制剂(3-KAT)，心肌缺血时它能够通过抑制脂肪酸氧化，刺激葡萄糖氧化，而使代谢趋于平衡，维持正常代谢通路，从而起到心肌保护作用；它能保证ATP的正常供能，因此，可以确保离子泵正常功能以及透膜钠-钾流的正常运转，维持细胞内环境的稳定；可以减少细胞内酸中毒以及阻止心肌细胞内钠和钙的聚集；并且可以通过保护细胞收缩功能和限制氧自由基造成的细胞溶解和内膜损伤起到膜保护作用。盐酸曲美他嗪不影响血流动力学，也不降低心率、血压，可以显著减少心绞痛发作频率，具有疗效显著、可与其他药物合用、耐受性好、不良反应小、毒性低等优点。另外，文献资料结果显示，盐酸曲美他嗪亦能够用于稳定型心绞痛、心力衰竭、缺血性心肌病、缺血/再灌注损伤及冠状动脉旁路移植术、经皮冠状动脉介入的治疗，疗效确切。因此，盐酸曲美他嗪具有良好的临床实用价值和应用前景，受到越来越多的研究者的关注。

盐酸曲美他嗪(Trimetazidine hydrochloride)，化学名为：1-[(2，3，4-三甲氧苯基)甲基]-哌嗪盐酸盐，结构式如下所示：

现有技术中，已经公开报道制备盐酸曲美他嗪的方法有多种，其中：

1.在法国专利FR2493316中，以2，3，4-三甲氧基苄基氯和2-哌嗪酮反应生成4-(2，3，4-三甲氧基苄基)-2-哌嗪酮，然后用LiAlH4还原为2，3，4-三甲氧基苄基哌嗪(即曲美他嗪)，收率较低。

2.在日本专利JP48032889中，用2，3，4-三甲氧基苯甲醛和六水哌嗪为原料，一步合成了曲美他嗪，反应温度为80-90℃，反应时间为10-18小时，只有38％的收率。

3.以2，3，4-三甲氧基苯甲醛和哌嗪为原料，生成曲美他嗪，收率为44.2％。(王文浩，张欣，徐萍，中国药物化学杂志，2003，13，218-221)

4.在美国专利US5142053中，通过2，3，4-三甲氧基苯甲醛和哌嗪为原料，LiAlH4或者NaBH4的还原胺化反应制备，收率较高，但是用到了危险性较高的LiAlH4和NaBH4，不利于大规模的生产。

5.在CN102140084A的专利中，以2，3，4-三甲氧基苯甲醛和哌嗪为原料，采用Pd/C为催化剂的条件下用氢气还原胺化，制备曲美他嗪，再进一步转化为盐酸盐的形式，该专利操作步骤繁琐，不适合工业化生产。

发明内容