[发明专利]一种2-氰基-4’-甲基联苯的制备方法

说明书

本发明公开了一种2‑氰基‑4’‑甲基联苯的制备方法。所述方法包括步骤：将邻氯苯腈、结构如式1所示的化合物、结构如式2所示的镍催化剂和对甲基苯基氯化镁混合，经交叉偶联反应得到2‑氰基‑4’‑甲基联苯。

技术领域

本发明涉及中间体制备，尤其涉及一种2-氰基-4’-甲基联苯的制备方法。

背景技术

沙坦类即血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(AT拮抗剂)在心血管病的治疗方面具有用途广泛、良好疗效及耐受性好等优点，是一类非常重要的新型心血管病治疗药物。

2-氰基-4'-甲基联苯(沙坦联苯,OTBN)是目前大多数沙坦类药物合成的关键中间体,通过结构修饰可以衍生许多沙坦药物,如缬沙坦,洛沙坦,伊贝沙坦。因此,沙坦联苯的合成方法有很大的市场需求,也一直倍受学术界和工业界的关注。

早期发展了以邻茴香酸为原料的合成工艺,虽然原料相对便宜易得,但是需要经过多步合成,成本昂贵,三废较多。现在工业上普遍采用过渡金属催化的方法合成沙坦联苯。具体来说,有以下几种策略:

1)Suzuki偶联策略

使用的过渡金属催化剂可以是Ni或者Pd的络合物,报道的收率85-97％。这个偶联反应较多步合成方法路线大大简化,而且收率高,副反应少,容易被放大生产。其不足之处是需要甲苯硼酸,而且制备甲苯硼酸的条件相对苛刻。取得收率较好的结果都需要使用钯金属和成本较高的配体,给工艺带来一定的成本压力。同时反应需要添加额外当量的碱,如NaOH,K2CO3,K3PO4等,也增加废弃物处理的工作和成本。

2)Negishi偶联策略

对甲苯氯化镁和ZnCl2反应得到甲苯氯化锌,再催化剂催化下和邻氯苯腈偶联得到沙坦联苯。使用的金属可以是Pd和Ni,报道收率57-92％。这个方法最大的优点是一步偶联完成,无需制备中间体对甲苯硼酸。缺点是副反应较多,产物提纯上有一定困难,而且使用多种金属,造成无机盐混合给三废回收处理带来一定难度,环境污染较大。

3)Kumada偶联策略

使用对甲基氯化镁和邻氯苯腈直接偶联,目前报道的催化剂主要有Mn盐,Co盐,Ni盐等,收率57-89％。这个反应由于无需制备对甲苯硼酸,也无需添加其他当量的盐,所以反应操作简单,经济高效。但是由于格氏相对过于活泼,而且碳-镁键和碳-过渡金属键在能级上有较大的差别,不利于转金属化反应,因此反应通常较难于控制,收率较低,副反应较多,格氏试剂需要量比较大。目前的解决策略主要是引入一些含酰胺键的溶剂如:NMP,DMF,DMAC等来软化亲核试剂,通过这个方法,报道收率可以提高到70-84％。但是这些辅助溶剂不仅带来成本上的增加,同时由于回收的困难也带来环境污染。

因此,本领域迫切需要提供一种新的,不仅原料方便易得,操作简单,成本低廉,而且适应环境友好要求的工艺技术来生产沙坦联苯。

发明内容

本发明旨在提供一种新的2-氰基-4’-甲基联苯制备方法。

本发明提供了一种2-氰基-4’-甲基联苯的制备方法，所述方法包括步骤：

将邻氯苯腈、结构如式1所示的化合物、结构如式2所示的镍催化剂和对甲基苯基氯化镁混合，经交叉偶联反应得到2-氰基-4’-甲基联苯；

其中，M选自氢、镁、钠、钾、锂、或R₄N；