[发明专利]一种柱水解18

说明书

本发明提供一种柱水解¹⁸F‑FDG用C18/tC18SPE柱分离制备¹⁸F‑FDG的方法，包括以下步骤：S1、将C18PlusSPE柱或者tC18PlusSPE柱依次以NaOH溶液、注射用水洗脱；S2、将步骤S1中制备得到的洗脱柱注入有机溶剂进行洗脱，冲洗，吹干；S3、将氟化反应生成的¹⁸F‑FTAG除部分乙腈，稀释后，过步骤S2中的柱子；S4、注射用水冲洗步骤S3中的柱子；S5、NaOH溶液浸泡；S6、注射用水洗脱后得到洗脱液，洗脱液经过后续处理，得到¹⁸F‑FDG，通过本发明公开的技术方案，完全克服了现有技术中，终产品含有三甲基硅醇杂质，造成残留乙腈假性超标，严重影响¹⁸F‑FDG产品检测结果准确性的技术问题。

技术领域

本发明涉及¹⁸F-FDG用C18/tC18 SPE柱的活化分离制备¹⁸F-FDG，具体是一种柱水解¹⁸F-FDG用C18/tC18 SPE柱分离制备¹⁸F-FDG的方法。

背景技术

正电子发射计算机断层显像(Positron Emission Tomography,PET) 是一种利用正电子放射性核素示踪进行活体功能成像的技术。目前临床上最常用的PET显像药物是¹⁸F(T1/2＝110分钟)标记的2-¹⁸F-β-D- 脱氧葡萄糖(¹⁸F-FDG)，它可以准确反映体内器官/组织的葡萄糖代谢水平，揭开了功能影像的新纪元，被誉为“世纪分子”。

回旋加速器靶内产生¹⁸F，使用阴离子交换树脂柱捕获¹⁸F，用含有氨基聚醚K2.2.2(4,7,13,16,21,24-六氧杂-1，10-二氮杂双环(8.8.8) -二十六烷，又称为穴醚2.2.2或隐配体2.2.2)和碳酸钾的乙腈溶液将阴离子交换树脂柱捕获的¹⁸F洗脱进入反应管，在105℃共沸蒸干，冷却后加入前体1,3,4,6-四-O-乙酰基-2-O-三氟甲磺酰基-β-D-吡喃甘露糖(简称三氟甘露糖)发生亲核反应，C-2位的三氟甲磺酰基被¹⁸F取代，空间重排后获得¹⁸F标记的四乙酰基葡萄糖酯(¹⁸F-FTAG)。将¹⁸F-FTAG使用酸或碱水解后获得¹⁸F-FDG粗产品，纯化后过无菌滤膜即为¹⁸F-FDG注射液。

《中华人民共和国药典》2015版二部(以下简称“药典”)收录了¹⁸F-FDG，其中规定了残留溶剂的检测方法。柱水解制备的¹⁸F-FDG 在残留溶剂检测时出现一个未知残留溶剂峰，通常与乙腈的溶剂峰重叠，造成¹⁸F-FDG中“残留乙腈”超标。模拟柱水解过程，用2MNaOH 溶液过C18/tC18，保持120s，按照¹⁸F-FDG残留溶剂的检测方法检测，仅检测到一个色谱峰，保留时间与乙腈相同，而且大于药典规定的 0.4mg/mL，显然出现的色谱峰不是乙腈，GC-MS鉴定该峰为三甲基硅醇(CAS编号：1066-40-6)。将三甲基硅醇标准品加入水中，按照¹⁸F-FDG残留溶剂的检测方法检测，同样在乙腈的位置出现残留溶剂峰。将柱水解制备的¹⁸F-FDG溶液用GC-MS分析，保留时间与乙腈相同的位置出现的残留溶剂峰，鉴定为三甲基硅醇。通过以上实验可以得出，柱水解制备的¹⁸F-FDG中含有三甲基硅醇，造成残留溶剂检测时乙腈假性超标。具体是：C18/tC18在使用前，用1-10mL的无水乙醇 (或乙腈)过柱，然后用10mL水冲洗，吹干，这个预处理过程称为活化。

乙腈假性超标的产生，严重影响¹⁸F-FDG产品检测结果的准确性。再者，药品中含有三甲基硅醇杂质，虽然药典中未提到该物质并规定该杂质的允许浓度，但是，药品所含的杂质越少，药品的安全性越好。然而，目前针对上述技术缺陷，至今未有一种较为实施有效的方式解决。