[发明专利]抑制突变型C-KIT的方法

说明书

本发明包括降低或抑制细胞或对象中C‑KIT突变体酪氨酸激酶活性的方法，以及与利用本发明化合物或其药学上可接受的盐相关的此类化合物在治疗对象中突变型C‑KIT驱动细胞增殖性疾病中的应用。

本申请是申请日为2012年9月29日、发明名称为“抑制突变型C-KIT的方法”的中国发明专利申请No.201210378267.5的分案申请。

技术领域

本发明涉及降低或抑制细胞或对象中突变C-KIT的激酶活性的方法，以及此类方法在预防或治疗C-KIT相关的细胞疾病中的应用。

背景技术

结合在治疗KIT依赖性疾病中抑制突变形式KIT的能力描述了本发明的背景，但并不限制本发明的范围。

c-kit基因位于人第四染色体的基因座q11-q12上，其编码蛋白质KIT(也称为CD117),该蛋白是许多不同细胞表面表达的细胞因子受体。参见Rulina等，生物化学Biochemistry(莫斯科),“激活的白血病致癌基因和c-M:产生急性髓性白血病的作用和目前抑制它们的方法”(Activated Leukemic Oncogenes AML1-ETO and c-kif.Role ofDevelopment of Acute Myeloid Leukemia and Current Approaches for TheirInhibition)2010；75(13):1650-1666。KIT是单体受体家族的III型受体酪氨酸激酶，和干细胞因子的跨膜受体。参见Tefferi和Pardanani.“白血病和淋巴瘤”(Leukemia andLymphoma),2010年3月；51(3):360-362。

KIT主要由肥大细胞、造血祖细胞、生殖细胞、黑素细胞和胃肠道中的Cajal间质细胞表达，其与正常肥大细胞发育、造血、配子发生、黑素生成和胃慢波的调节相关。参见Miettinen等，“(KIT(CD117):正常和肿瘤组织中表达以及突变和它们的临床病理相关性的综述”(KIT(CD 117):A Review on Expression in 25Normal and Neoplastic Tissues,and Mutations and their Clinicopathologic Correlation).Appl ImmunohistochemMol Morphol,2005；13:205-220。

导致KIT的配体不依赖性激活的激活突变在该基因的近膜和激酶结构域中发生。参见Hug等，“ETO相互作用蛋白”(ETO Interacting Proteins).Oncogene,2004；23(24):4270-4274。产生激活形式KIT的突变显示在增值性疾病中起作用，所述增殖性疾病是，例如肥大细胞增多症、急性髓性白血病、胃肠基质瘤、鼻腔鼻窦NK/T-细胞淋巴瘤、精原细胞瘤、无性细胞瘤(dysgerminomas)、黑色素瘤和胸腺肿瘤。