[发明专利]一种Tat-SPK2肽防治心肌肥厚或心力衰竭的应用

说明书

本发明涉及一种治疗心肌肥厚或心力衰竭的Tat‑SPK2肽及其应用，所述Tat‑SPK2肽从N端到C端的氨基酸序列为YGRKKRRQRRRGGSGDGLLYEVLNGLLDRPD。Tat‑SPK2肽能够应用在制备治疗人类心肌肥厚或心力衰竭药物中。Tat‑SPK2肽能够减轻异丙肾上腺素所致的小鼠心肌肥厚，Tat‑SPK2对心肌肥厚或心力衰竭具有防治作用，其心脏保护作用机制与自噬无关，而是通过上调SIRT3和Bcl‑2，下调BNIP3而产生。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种Tat-SPK2肽防治心肌肥厚或心力衰竭的应用。

背景技术

心肌肥厚(cardiac hypertrophy)尤其是左室肥厚(Left ventricularhypertrophy, LVH)是心脏对慢性压力或容量超负荷产生的靶器官反应，见于高血压、瓣膜病、急性心肌梗塞和先天性心脏病等。我国现有高血压病患者约2.66亿，其中三分之一的高血压患者可伴发LVH。心肌肥厚是一种极其重要的心血管危险因素，能增加冠心病、中风或暂时缺血性心脏病发作等发生猝死的机率。更为重要的是，心肌肥厚也是慢性心力衰竭发生和发展的重要机制之一。

心力衰竭（heart failure）是指在正常的静脉回流情况下，由于心输出量绝对或相对减少，不能满足机体代谢需要而引起以循环障碍为主的综合征。临床上以肺循环和（或）体循环瘀血以及组织血液灌注不足为主要特征。心力衰竭的病因是多重而复杂的，主要包括心肌收缩和/或舒张功能障碍和心脏负荷长期过重及心室充盈受限。心力衰竭实际是心脏功能由代偿向失代偿转化的结果。心力衰竭尤其是慢性心力衰竭时，机体防止心输出量减少产生的代偿反应包括神经内分泌反射和心肌构型重建，心肌肥厚就是心脏构型重建的主要表现。心肌肥厚早期对心功能具有一定的代偿意义；然而，在心肌肥厚晚期，病理性心肌肥厚伴随着心肌细胞凋亡、心肌成纤维细胞增殖和心肌纤维化间质增生，促使心脏功能逐渐由代偿转化为失代偿，参与了心力衰竭的发生和发展。

目前心肌肥厚或心力衰竭的临床治疗药物相近，主要是抑制心力衰竭或心肌肥厚过程中神经内分泌的过度激活，纠正血流动力学紊乱。常用的治疗药物包括：1.血管紧张素转换酶抑制剂(ACEIs) 和血管紧张素Ⅱ受体I阻断剂(ARBs)：减少血管紧张素(AngⅡ)的生成和作用，舒张动静脉，降低心脏前后负荷，并可逆转心血管重塑和左心室肥厚；2.利尿剂：通过排除机体多余的水分，减少有效循环血量，减轻心脏前负荷，消除组织间隙水肿或肺水肿，螺内酯等醛固酮受体拮抗剂还可对抗醛固酮的心脏重塑作用；3. 钙拮抗剂：抑制胞外Ca²⁺内流，使胞内游离Ca²⁺浓度下降，舒张血管，降低血压，减轻前或（和）后负荷来改善心脏功能；4.β受体阻滞剂：阻断β受体，抑制交感神经系统活性及肾素释放，降低血压，消退或部分逆转心脏构型重建，上调β受体，恢复心脏对交感神经递质的敏感性。5. 正性肌力药物：如洋地黄类及非苷性正性肌力药（包括磷酸二酯酶抑制剂和β受体激动剂），直接加强心肌收缩力，增加心输出量，减少心脏收缩末期残余血量，降低前负荷，恢复心功能。上述1－4类药物缓解或逆转心肌肥厚，逐渐改善心功能，适用于心肌肥厚或慢性心力衰竭的长期治疗，但疗程较长，且对于急性心力衰竭疗效有限。而第5类正性肌力药物强心苷及非苷性正性肌力药，临床应用时不良反应多而严重，增加心律失常的风险，甚至增加心力衰竭的死亡率。综上所述，目前临床上仍需开发能够有效逆转心肌肥厚进展为心力衰竭，不良反应轻微的新型药物。

鞘氨醇激酶2（SPK2）是维持鞘脂类及其代谢产物之间动态平衡的关键酶之一，我们的前期研究表明SPK2 是一种含有BH3功能域的蛋白，通过其BH3功能域与Bcl-2蛋白发生直接相互作用，解离Beclin-1和Bcl-2，激活自噬，从而对神经细胞缺血缺氧损伤产生保护作用。由此，我们根据SPK2的BH3功能域设计了Tat-SPK2多肽，发现其亦可激活自噬对离体培养的神经细胞缺糖缺氧损伤模型和小鼠局灶性脑缺血模型具有神经保护作用。

发明内容

本发明的目的是提供一种Tat-SPK2肽及其在制备防治心肌肥厚或心力衰竭药物中的应用。