[发明专利]顺铂药物前体、制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种顺铂药物前体、制备方法和应用，所述顺铂药物前体的结构式如式(I)，是由活化过的二羟基顺铂与疏水性分子发生酯化反应生成的。纳米制剂的表征通过动态光散射以及透射电子显微镜表明本发明中的纳米粒分布均匀，约30nm；体外细胞毒性实验中表明该纳米药物能够显著抑制肿瘤细胞(A549和LoVo)的增值；体内实验表明，相比顺铂注射液，在降低了系统毒性的基础上，具有抑制非小细胞肺癌A549皮下瘤的效果，具备良好的市场前景与临床应用价值。

技术领域

本发明属于药物化学及制剂领域，具体涉及一系列顺铂药物前体、其制备方法和应用。

背景技术

顺-二氨二氯铂(cis-damminedichloroplatinum(II)，cis-Pt(II)(NH₃)₂Cl₂，CDDP)是以二价铂为中心，分别与两个氨基分子以及两个氯原子配位的一种重金属化合物。在1978年被美国食品药品监督管理局获批用于临床(Bristol-Myers Squibb)。其结构式如下：

CDDP作为一种临床化疗药，广泛地应用于骨肉瘤、软组织肿瘤如睾丸癌、卵巢癌、头颈部鳞癌以及肺癌等的治疗(Ana-Maria Florea and DietricaBüsselbery,Cisplatinas an Anti-Tumor Drug:Cellular Mechanisms of Activity,Drug Resistance andInduce Side Effects,Cancer,2011,3,1315-1317)。CDDP在临床肿瘤治疗中，其抑制肿瘤细胞作用机制，主要是通过和DNA上嘌呤和嘧啶上碱基结合，干扰DNA的转录和复制，同时诱导线粒体凋亡通路，激活如钙信号通路、死亡受体信号通路，从而引起肿瘤细胞的凋亡而抑制生长(L Galluzzi,L Senovilla,et al,Molecular mechanisms of cisplatinresistance,Oncogene,2012,31,1869-1883)。

虽然顺铂注射液在临床上拥有广泛的应用，但是在其临床毒性是不可忽视的，包括几乎都会出现的严重恶心呕吐、约31％病人出现耳鸣或者高音听力丧失等情况，其中最影响用药进程的是有高达20％-30％的病患出现急性肾损伤(AKI)，表明存在严重的肾毒性作用(Ronald P.Miller,Raghu K.Tadagavadi,et al,Mechanisms of CisplatinNephrotoxicity,Toxins,2010,22490-2518)。同时，还存在不同程度的神经毒性、骨髓抑制以及胃肠道反应，以至于在耐受量上受到限制。综上，为降低CDDP的系统毒性，需要对CDDP分子进行设计改造，以提高该药物的临床使用潜力。

发明内容

为了解决顺铂水溶性差、药物稳定性差、药物体内最大耐受剂量低等问题，本发明提供了一种顺铂(CDDP)药物前体。

本发明还提供了上述药物前体的制备方法和上述制剂的制备方法。

本发明同时提供了上述药物前体的应用。

本发明中，我们通过对活化过后CDDP的羟基进行疏水基团修饰，发现能够显著提高药物的抗肿瘤活性。此外，前药分子可通过自组装形成纳米颗粒的方式或者通过溶于表面活性剂增加CDDP的水溶性。更重要的是，该方法降低了CDDP的系统毒性，可望扩大CDDP的临床应用范围和应用前景。

一种CDDP药物前体，结构式如式(I)所示：

其中R表示疏水性基团。

本发明中，所述的CDDP药物前体由疏水性基团与CDDP通过酯键连接，利于四价铂前体药物在细胞内的还原环境下被还原成二价顺铂并释放。

本发明中，所述的疏水性基团由脂肪酸提供。所述脂肪酸可选择饱和脂肪酸或不饱和脂肪酸。