[发明专利]一类吲哚醌类吲哚胺-2,3-双加氧酶抑制剂及其药用用途

说明书

本发明属医药技术领域，涉及一类具有吲哚醌类和吲唑醌类母核结构化合物，其结构如通式Ⅰ所示，该类化合物表现出良好的吲哚胺‑2,3‑双加氧酶抑制活性，该类化合物具有显著的IDO抑制活性，可用于制备吲哚胺2,3‑双加氧酶(IDO)抑制剂，进一步用于制备IDO高表达或者IDO酶活性增高等相关疾病治疗药物，尤其是肿瘤的免疫治疗药物。

技术领域

本发明属医药技术领域，涉及一类具有吲哚醌类和吲唑醌类母核结构化合物，该类化合物表现出良好的吲哚胺-2,3-双加氧酶抑制活性，可用于制备临床治疗吲哚胺-2,3-双加氧酶异常相关疾病的药物。

背景技术

现有技术公开了吲哚胺-2,3-双加氧酶(Indoleamine-2,3-Dioxygenase，IDO)是色氨酸沿犬尿酸途径分解代谢的限速酶，广泛分布于哺乳动物除肝脏以外的组织和细胞中，特别是在抗原提呈细胞和胎盘组织中，参与调节T细胞的反应，具有免疫抑制和免疫调节作用。

研究显示，健康人体中IDO表达水平较低，在机体处于感染、炎症时，在脂多糖(LPS)、IFN-γ等细胞因子的作用下其表达明显增加，并通过降解色氨酸而进行免疫调节。近年有研究表明IDO与肿瘤免疫逃逸密切相关，在多种恶性肿瘤细胞中，如肺癌、胃癌、卵巢癌、前列腺癌、大肠癌、胰腺癌和宫颈癌等，均发现IDO表达明显增强。不仅如此，大多肿瘤的引流淋巴结区T细胞以及宿主淋巴细胞特别是抗原递呈细胞中也发现IDO表达增强。IDO的高表达，除了可以通过局部色氨酸耗竭抑制T细胞活化增殖和代谢产物毒性诱导T细胞凋亡外，同时还可以通过促进调节性T细胞(Tregs)的形成，对T细胞的增殖和活性产生抑制作用，从而诱导肿瘤局部的T细胞免疫耐受，利于肿瘤的生长和转移。

另外，IDO也被证实与多种疾病密切相关，如阿尔茨海默病、抑郁症、白内障以及一些免疫相关的疾病，因此，IDO抑制剂可应用于肿瘤、阿尔茨海默病、抑郁症、白内障等多种重大疾病的治疗，社会、经济效益前景广阔。

目前尚未见有IDO抑制剂批准上市应用于临床，但已有多个IDO抑制剂进入了临床研究用于肿瘤治疗，包括：GDC-0919,NLG802,Indoximod,BMS-986205,SHR-946,KHK-2455,PF-06840003,以及已经进入临床三期研究的Incyte公司的INCB-024360(Epacadostat)等，临床试验结果显示，IDO抑制剂极具与化疗药物联合使用应用于肿瘤治疗的巨大潜力。并且这种联用已经形成一种研究热点和研究趋势因此，针对IDO在肿瘤免疫逃逸机制中的作用，寻求高效的IDO抑制剂用于IDO酶活性调节正成为肿瘤免疫治疗的一个重要策略。

发明内容

本发明的目的在于提供一种通式Ⅰ所示的化合物，或其药学上可以接受的盐、其立体异构体或互变异构体、或前药：

其中：环A选自苯环、萘环、吡啶环、嘧啶环、喹啉环、含3-8个碳原子的脂肪环、或者插入O，S或N等杂原子的含3-8个碳原子的脂肪环；R¹为A环上取代基，选自独立的氢、卤素、羟基、氨基，硝基，氰基、取代或未取代的含3-6个碳原子的烷基、取代或未取代的含3-6个碳原子的烷氧基，或者以上基团的组合；R²和R³为氢，羟基，含3-6个碳原子的烷氧基，含3-6个碳原子的酰氧基，取代或未取代的含1-10个碳原子的烷基，取代或未取代的含3-6个碳原子的环烷基，取代或未取代的含2-10个碳原子的烯基，取代或未取代的含6-12个碳原子的芳基，取代或未取代的含3-12个碳原子的杂芳基，取代或未取代的含1-10个碳原子的酰基，取代或未取代的含1-10个碳原子的磺酰基，或者R²和R³可以链接成环，形成一个三至八元环的环状物；R⁴为氢，含1-6个碳原子的烷基，含1-6个碳原子的酰基，甲磺酰基，对甲苯磺酰基；n为1-4，即连接链的长度为1-4个碳原子。

通式Ⅰ所示的化合物的优选化合物的结构如通式Ⅱ所示，或其药学上可以接受的盐、其立体异构体或互变异构体、或前药：