[发明专利]一种富马酸沃诺拉赞的制备方法

说明书

本发明提供一种富马酸沃诺拉赞的制备方法，该方法首先将5‑(2‑氟苯基)‑1‑(吡啶‑3‑基磺酰基)‑1H‑吡咯‑3‑甲醛经还原剂还原后，加入草酸反应制备沃诺拉赞草酸盐粗品，草酸盐粗品经有机溶剂精制后，与富马酸成盐，制备富马酸沃诺拉赞，该制备方法不仅可以减少终产品富马酸沃诺拉赞的纯化步骤，在获得高产品纯度的同时保证较高的收率，且获得的产品粒径较小，能够满足制剂的需求，既保证了产品质量又控制了生产成本。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种沃诺拉赞富马酸盐的制备方法。

背景技术

富马酸沃诺拉赞(Vonoprazan Fumarate,TAK-438,化学名：5-(2-氟苯基)-N-甲基-1-(3-吡啶磺酰基)-1H-吡咯-3-甲胺富马酸盐)是一种新颖的钾离子(K⁺)竞争性酸阻滞剂(P-CAB)，能够在胃壁细胞胃酸分泌的最后一环中，通过抑制K⁺对H⁺―K⁺―ATP酶(质子泵)的结合作用，提前终止胃酸的分泌，具有强大、持久的抑制胃酸分泌作用。该药物的原研厂家为日本武田制药株式会社，主要用于治疗糜烂性食管炎、胃溃疡、十二指肠溃疡、幽门螺杆菌根除等。相比于目前在市场上销售的主流胃酸分泌抑制剂“质子泵抑制剂(PPIs)”，由于沃诺拉赞不存在CYP2C19代谢，所以在临床试验中表现出相似或更好的疗效，并具有相似的安全性。

中国专利CN101300229A和CN102421753A中公开了以5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛为原料，以四氢呋喃为溶剂，氢化钠做缚酸剂，冠醚做相转移催化剂，与3-吡啶磺酰氯反应得到中间体5-(2-氟苯基)-1-(3-吡啶磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛，再与甲胺形成希夫碱，硼氢化钠还原得到沃诺拉赞游离碱，再与富马酸成盐，生成终产物富马酸沃诺拉赞。

但在现有技术的合成工艺中均需要经最后还原反应得到N-甲基-1-(3-吡啶磺酰基)-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲胺，并由此产生一系列关键杂质如下：

杂质的产生过多会直接影响终产品的收率与纯度，使高纯度的富马酸沃诺拉赞的获得非常困难。而现有的合成工艺中均是在还原得到N-甲基-1-(3-吡啶磺酰基)-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲胺游离碱后直接与富马酸成盐得到富马酸沃诺拉赞，然后再进一步精制得到高纯度的富马酸盐，并尽量控制各关键杂质限量。但申请人的前期研究发现(CN201610723812.8，在此将该申请的内容全部引入本申请中)，根据目前的合成技术要达到高品质要求的富马酸沃诺拉赞(纯度≥99.7％)所需精制次数过多，必须以牺牲收率为代价，并且除杂效果极低。而CN201610723812.8中介绍的以沃诺拉赞盐酸盐制备富马酸沃诺拉赞的工艺虽然减少了富马酸沃诺拉赞的纯化步骤，保证了收率和纯度，但其获得的富马酸沃诺拉赞粒径较粗。本领域技术人员所熟知的是，原料药的粒径对制剂的均匀度、溶出和生物利用度等具有重要影响，粒径越粗，往往越难以与辅料均匀混合，影响制剂的均匀度及活性成分的平稳释放。且较大的原料药粒径使得药物溶出缓慢，影响药物的吸收和利用。因此为满足制剂需求，对于较粗粒径的原料药通常需进行粉碎前处理，而粉碎过程又容易引入新的问题(如引入新的杂质，发生转晶等)，对药物的质量和稳定性造成影响。

发明内容

本发明解决了现有富马酸沃诺拉赞合成工艺中产品纯度较低，为提高纯度需经繁琐的精制步骤，同时极大降低收率，以及获得的富马酸沃诺拉赞粒度较粗，粉碎易影响其稳定性等问题。

为了实现以上目的，本发明提供了一种改进的富马酸沃诺拉赞的制备方法，本发明的具体技术包括如下步骤：

1)将5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛经还原剂还原后，加入草酸回流反应，制备沃诺拉赞草酸盐；

2)将沃诺拉赞草酸盐用无机碱中和后，与富马酸成盐，获得富马酸沃诺拉赞。