[发明专利]青蒿素类药物与开环葫芦脲的包合物及其制备方法

说明书

本发明提供了一种青蒿素类药物与开环葫芦脲的包合物，其含有青蒿素类药物与开环葫芦脲，其中青蒿素类药物与开环葫芦脲的摩尔比为2:1～8:1，采用溶剂包合法制得；本发明利用开环葫芦脲的柔性分子空腔，与青蒿素类药物形成很好的匹配,利用开环葫芦脲的良好水溶性大大增强青蒿素类药物的水溶性，便于青蒿素系列物液体制剂的形成；本发明提供的方法制得的包合物水溶性好，稳定性高，同时，制备方法简单、条件温和且易于操作，可应用于青蒿素系列物新制剂的开发，具有潜在的实际应用价值。

技术领域

本发明属于制药技术领域，具体涉及青蒿素类药物与开环葫芦脲的包合物及其制备方法。

背景技术

近年来的研究发现，青蒿素系列物可以较好的杀死癌近年的统计资料表明世界每年将近有300万人死于疟疾，尤其是非洲的发病率极高，因此对青蒿素的需求量较大。目前药用青蒿素是从中药青蒿中分离获得，经实验测定，揭示了青蒿素分子内含有内过氧化物基团，此基团为杀灭疟原虫所必须。1973年通过青蒿素的化学修饰，制成了双氢青蒿素，该衍生物较稳定，且疗效更强，因此青蒿素系列物，如青蒿素，双氢青蒿素，蒿甲醚，蒿乙醚及青蒿琥酯对疟原虫及脑内疟疾都有效。世界卫生组织(WHO)宣布使用青蒿素的联合疗法(ACT)，挽救了80多个国家100多万人的生命，因在发现青蒿素过程中的关键作用，屠呦呦被授予2015年诺贝尔医学奖。

青蒿素通过使细胞凋亡的方式杀灭癌细胞，同时对正常细胞没有损伤。有研究显示：青蒿素对肿瘤血管生长因子有一定的影响，青蒿素有广谱抗癌活性。但是，青蒿素类药物对高温较为敏感，温度高于60℃时将使青蒿素完全分解，且水溶性差，生物利用度低，使其不能较好的运输到病灶部位，因此开发一种水溶性好，生物利用度高的青蒿素系列物具有重要的现实意义。

双氢青蒿素等已有人使用环糊精及其衍生物对其进行包合，其包结常数仅有200-300，结合率低且包结不紧密；同时环糊精及其衍生物不耐强酸强碱，在人体强酸性环境下如胃酸中易分解，导致包合物不稳定；故包合青蒿素类药物的超分子载体稳定性仍待提高。

发明内容

本发明的目的在于提供一种溶解性好、结合常数高的青蒿素类药物与开环葫芦脲的包合物，该包合物含有青蒿素类药物与开环葫芦脲，其中青蒿素类药物与开环葫芦脲的摩尔比为2:1～8:1，采用溶剂包合法制得。

所述青蒿素系列物为双氢青蒿素、青蒿素、蒿甲醚中的一种，具有如下所示结构：

所述开环葫芦脲，溶解性能好可使不溶性的药物分子增溶，由于其结构的特殊性，使其具有良好的柔性，可以适应药物分子的大小来调整空腔的尺寸。其结构为：

本发明所述的开环葫芦脲的合成方法参照已有的文献方法进行(Da M,Nat Chem,2012,4:503-510)，分为三步反应，首先从单体合成二聚体，从二聚体到四聚体后再到六聚体。

本发明另一目的是提供青蒿素类药物与开环葫芦脲的包合物的制备方法，将开环葫芦脲溶解于水中制得水溶液；然后将青蒿素类药物与有机溶剂的混合物加入到开环葫芦脲的水溶液中，在20～40℃条件下避光搅拌反应25～72h后，过滤，减压干燥后即得青蒿素类药物与开环葫芦脲的包合物，其中青蒿素类药物与开环葫芦脲的摩尔比为2:1～8:1。

所述有机溶剂为乙醇、甲醇、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、丙酮、异丙醇、氯仿、四氢呋喃中的一种。

本发明使用相溶解度法来测青蒿素类药物与开环葫芦脲的包合常数。根据Higuchi Connors(Higuchi T,Adv Anal Chem Instr,1965,4:117-212)中所述的方法使用相溶解度曲线法测定包合常数和增溶效果。