[发明专利][1,2,4]三唑并[4,3-B]哒嗪衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用

说明书

本发明公开了[1,2,4]三唑并[4,3‑B]哒嗪衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用，其能够有效抑制PDL1表达水平。

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及一种[1,2,4]三唑并[4,3-B]哒嗪衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。

背景技术

肿瘤的发生与恶化是严重威胁人类生命健康的疾病。在我国，肿瘤的发病率、死亡率居高不下，且大部分患者就诊时间晚，肿瘤治疗手段又相对局限，导致恶性肿瘤对国民健康形成了重大威胁。因此，如何有效治疗并治愈肿瘤已成为现代生命科学中亟待突破的研究热点。

传统的肿瘤治疗方法主要包括外科手术、化学治疗和放射治疗，由于诊断及治疗手段的局限性，绝大部分肿瘤都无法简单通过这三种传统方法根治。越来越多的研究表明，在放、化疗过程中，辐射或药物的使用会造成大量DNA损伤，从而导致肿瘤细胞表面的程序性死亡配体-1(PD-L1)异常上调，进而抑制病人的免疫系统，最终导致病人出现对辐射或药物的耐受性。因此，如何在放、化疗过程中结合免疫治疗以控制PD-L1的水平，已成为肿瘤治疗中的一大关键。

PD-L1是细胞免疫应答过程中的共抑制分子，通过与程序性死亡受体-1(PD-1)结合对T细胞的免疫活性发挥抑制作用，帮助肿瘤进行免疫逃逸，导致肿瘤进一步恶化。因此，针对肿瘤特性和机体的免疫系统进行免疫治疗，在肿瘤治疗方法中显现着越来越重要的作用。近年来，肿瘤免疫治疗因其对晚期肿瘤具有显著疗效，受到了极大关注,并于2013年被Science杂志评为年度十大科技突破之首，为转移性晚期肿瘤治疗带来新的希望。

在免疫治疗方法中，利用免疫检查点阻滞剂，如抗PD-1、抗PD-L1抗体来阻断PD-1/PD-L1信号通路，在临床试验上(如治疗晚期NSCLC)已展现良好的疗效性和安全性，而且该疗法在其他肿瘤类型中也展现出良好前景。但在接受治疗的患者中，只有不足40％的病人能对单抗治疗产生应答，而低应答率的确切原因目前仍不得而知。此外，病人在治疗过程中常会出现免疫反应异常增强的情况，如出现过敏、发烧等免疫过激症状。因此，除了针对PD-L1的单抗治疗外，急需开发其他不同类别的癌症治疗药物。

发明内容

本发明的目的是针对以上要解决的技术问题，提供一种能够有效实现抗肿瘤效应的小分子药物。

为此，本发明提供了以下式(I)的[1,2,4]三唑并[4,3-B]哒嗪衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用：

以上式(I)化合物为小分子药物，其全称为N-甲基-N-(3-(3-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)苯基)乙酰胺，水溶性高，热稳定性良好，细胞毒性低。

式(I)化合物的合成路线如下：

根据本发明所述的应用，所述药物能应用于不同类型的肿瘤的治疗和/或预防，包括但不限于乳腺癌、宫颈癌、骨肉瘤或肺腺癌中的任意一种。

根据本发明所述的应用，所述药物能显著抑制肿瘤细胞的生长，以及实体瘤的增殖。

根据本发明所述的应用，所述药物能抑制肿瘤细胞表面的PD-L1水平。

根据本发明所述的应用，所述药物包括上述式(I)的化合物作为活性成分以及药学上可接受的载体。

应当理解的是，所述药物可制成适当的剂型，例如但不限于片剂、丸剂、胶囊剂、液体制剂如注射液等。

特别地，本发明还提供了上述式(I)的化合物在制备用于抑制肿瘤细胞的PD-L1表达水平的药物中的应用。优选地，所述肿瘤为乳腺癌、宫颈癌、骨肉瘤或肺腺癌中的任意一种。