[发明专利]一类酰胺键连接的尿嘧啶-咔唑类缀合物、合成及其应用

说明书

一类酰胺键连接的尿嘧啶‑咔唑类缀合物、合成及其应用，涉及化学药物领域。以咔唑和尿嘧啶为母核，利用活性结构拼接原理，设计合成了系列的通过酰胺链连接的尿嘧啶‑咔唑类缀合物。该类衍生物是重要的杂环类化合物，具有良好的抗肿瘤活性，因而公开了它们作为抗肿瘤药物的应用前景，结构通式如下：

技术领域

本发明涉及化学药物领域，具体地说是以咔唑和尿嘧啶为起始原 料，合成了系列的一类酰胺键连接的尿嘧啶-咔唑类缀合物、合成及 其应用。

背景技术

咔唑类衍生物是一类含氮的有机杂环化合物，具有较大的平面共 轭结构，能够与DNA双螺旋结构中的沟槽和碱基对之间，导致DNA 构象发生变化，因此被广泛应用到抗肿瘤、抗病毒、抗组胺、抗氧化 和抗炎等药物的合成中。近年来，咔唑类化合物已有多个化合物进入 临床研究阶段，如Murrayafolin A(1)和Carbazomycin G(2)具有 较强的抗真菌作用；昂丹司琼(Ondansetron,3)是高选择性的5-羟色胺 受体拮抗剂，能够抑制或控制由化疗和放疗引起的小肠及CTZ中受 体受刺激而引起的恶心、呕吐等；Ellipticine(4)具有抑制DNA拓扑 异构酶Ⅱ活性，主要用于治疗淋巴细胞白血病；咔唑心安(Carazolol, 5)用于治疗高血压的药物。

另外，尿嘧啶(Uracil,6)是一类嘧啶类抗代谢物，该类化合物 的抗肿瘤谱广，是临床治疗胃癌、直肠癌、乳腺癌等多种癌症的首选 药物。本文在前期研究工作基础上，以咔唑和尿嘧啶为母核，利用活 性结构拼接原理，设计合成了系列新的通过不同酰胺链连接的尿嘧啶 类咔唑缀合物，并采用四甲基偶氮唑蓝比色法(MTT)检测部分目标 化合物对人白血病(K562)、人肺癌(A549)和人宫颈癌(Hela)细 胞的体外抗肿瘤活性。

发明内容

本发明的目的是提供一种具有抗肿瘤活性尿嘧啶-咔唑类缀合物 及其合成方法，以咔唑和尿嘧啶为母体，利用活性结构拼接原理，合 成尿嘧啶-咔唑类缀合物。本发明主要从咔唑和尿嘧啶出发经过四步 反应合成一类酰胺键连接的尿嘧啶-咔唑类缀合物，该类化合物具有 抗肿瘤活性，其结构通式如下：

其中，通式UV-S代表的系列的尿嘧啶-咔唑类缀合物，式中的R 为H，F或CH₃；n＝1-6的自然数。

本发明一类酰胺键连接的尿嘧啶-咔唑类缀合物，其合成路线如 下：

其中，R为H，F或CH₃；n＝1-6的自然数。

本发明具有抗肿瘤活性的一类酰胺键连接的尿嘧啶-咔唑类缀合 物，其合成步骤如下：

步骤(1)：N-苄氧羰基-5-甲基-2,4-二羟基嘧啶的合成

在反应瓶中，加入乙腈、尿嘧啶类化合物，在氮气保护下，室温 搅拌下同时滴加三乙胺和氯甲酸苄酯，滴加完毕，搅拌反应至少2h， 停止反应，加入乙酸乙酯，用盐水洗涤有机相，有机相干燥后，旋蒸 出乙酸乙酯后，采用硅胶柱层析分离，得到标题化合物，优选洗脱液 为V(乙酸乙酯)∶V(石油醚)＝1∶6。

进一步优选：乙腈每15ml对应尿嘧啶3mmol、三乙胺4.5mmol 氯甲酸苄酯4.5mmol。

步骤(2)：N³-苄氧羰基-5-甲基-N¹-(n`-n烷酸基)-2,4-二羟基嘧 啶的合成：