[发明专利]一种帕瑞昔布钠晶型的制备方法

说明书

本发明涉及到药物化学领域，具体公开了帕瑞昔布钠晶型B的制备方法，其制备方法包括将帕瑞昔布钠粗品溶于酮类溶剂中，升温搅拌；降温搅拌析晶；干燥至恒重，得到所述的帕瑞昔布钠B晶型。本发明的制备方法重现性好、简单可控、收率高、纯度高、结晶度高，适合于工业化生产。

技术领域

本发明涉及一种帕瑞昔布钠晶型的新制备方法。

背景技术

帕瑞昔布钠属于环氧合酶-2(COX-2)抑制剂类药物，由美国辉瑞公司研发，于2002年3月22日在欧盟获批，用于手术后疼痛的短期治疗，化学名为N-[[4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯基]磺酰基] 丙酰胺钠盐。

帕瑞昔布钠作为首个可以通过静脉和肌肉注射的COX-2抑制剂。本品自身并没有抑制COX活性，进入体内迅速被肝酶水解成伐地昔布，而伐地昔布是一种高选择性的COX-2抑制剂，其主要是通过抑制COX活性，阻断前列腺素的合成与释放，从而发挥抗炎、镇痛和解热的作用。伐地昔布对COX-2的抑制作用是COX-1的2.8万倍，因此，达到治疗浓度时，伐地昔布能选择性抑制COX-2，对COX-1 抑制作用并不明显，因而在发挥镇痛、抗炎作用的同时，不影响胃肠道粘膜、血小板及肾功能。临床研究证实帕瑞昔布钠用于术后疼痛治疗安全有效，且还能减少手术患者对阿片类镇痛药的需求。

US5633272、US5859257和US5932598描述了用于治疗炎症的取代的异恶唑化合物以及取代的异恶唑-4-基苯磺酰胺化合物的制备方法，但仅公开了其熔点为271.5-272.7℃，未对帕瑞昔布钠的晶型情况进行表征。

WO2004/087682A1描述了Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ六种晶型，并公开了这六种晶型的X-射线粉末衍射数据和图谱。

CN104418818A描述了一种无水帕瑞昔布钠晶型，并公开了X-射线粉末衍射数据和图谱。

CN104418819描述了一种帕瑞昔布钠半水合物晶型，并公开了其X- 射线粉末衍射数据和图谱。

CN105616362B描述了帕瑞昔布钠组合物中帕瑞昔布钠为C晶型，所用帕瑞昔布钠的晶型使用Cu-K_α射线进行X射线粉末衍射测定，所示的衍射角2θ在6.1912、8.3750、10.9145、12.1060、14.5531、 17.0537、18.0569、20.5835、22.7235、23.9818、25.5648、29.9764 处有明显峰。

CN200710084348描述了帕瑞昔布钠的结晶形式，公开了A、B、E 三种晶型详细的X射线粉末衍射、DSC和TGA数据和图谱，并对这三种晶型的引湿性情况进行描述，公开了三种晶型的稳定性以及引湿性数据，其中，晶型B和晶型E相对于晶型A在引湿性方面具有明显的优势，更利于原料药的储存。该专利也公开了三种晶型的制备方法，对于B晶型，可以由两种方法制备：一是由A晶型吸水获得水合物后，再经干燥剂干燥去除水后获得B晶型，该方法的缺点是时间长，且除去结晶水需要高温，不利于工业化生产；二是由帕瑞昔布钠先形成乙醇化物，再加入到含有B晶型晶种的庚烷悬浮液中，然后回流4小时获得，该方法操作比较繁琐，需要晶种诱导，生产周期延长，大增加生产成本。

因此，开发一种重现性好、操作简单、产物收率高且纯度高、适合工业化生产的高结晶度帕瑞昔布钠B晶型的制备工艺具有重要意义。

发明内容

本发明人开发了一种高结晶度帕瑞昔布钠B晶型的制备方法，该方法重现性好、操作简便、产品收率高且纯度高，适合工业化生产。本发明的目的是提供一种适合工业化生产的高结晶度帕瑞昔布钠B晶型的制备方法。

在本发明的实施方案中，本发明提供一种帕瑞昔布钠B晶型的制备方法，该方法包括如下步骤：

a)将帕瑞昔布钠粗品溶于酮类溶剂中，升温至一定温度搅拌；

b)降温至一定温度下搅拌析晶；