[发明专利]一种苯并噻吩类化合物的制备方法

说明书

本发明属于药物化学领域，具体涉及到一种苯并噻吩类化合物制备方法。本发明提供了一种具有苯并噻吩类结构的化合物I的制备方法，路线短，产率高，操作简单。化合物II作为制备化合物I的中间体，由化合物II为起始原料制备得到的化合物I，产率高，纯度高，适于工业化生产。

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及到一种苯并噻吩类化合物制备方法。

背景技术

精神疾病在全球范围发病率均处于增长趋势。WHO估计，全球精神分裂症的终身患病率 约为3.8全～8.4全。据推测，我国精神分裂症患病率约为7.81％，目前约有1000万名患者， 每年新增患者30万，且精神分裂症具有高发生率和高复发率的特点，曾经发作过的患者中 60％～70％的人会再次发作。对于抑郁疾病，WHO称全球有超过3.5亿人，而我国患病率约 为3％～5％，患者估计超过3800万人，其中重性抑郁最常在30～40岁发作，在50～60岁之 间达到另一发病高峰，且重型抑郁复发率高为50％～100％。目前相当一部分抑郁患者对抗抑 郁药治疗没有预期的反应和发生治疗抵抗性抑郁症，调查显示，当前临床上治疗各种抑郁症 的主要药物治疗有效率约为60％～80％。该类疾病需要长期甚至终身服用，对患者造成重大 的经济负担。随着2013年我国《精神卫生法》的实施，已有省份实施将精神分裂症，抑郁症 (轻、重度)等七种精神类疾病纳入居民医保门诊大病范围，这类举措势必会促进以上精神 疾病的临床治疗及市场需求。

抗精神病药物治疗是精神分裂症首选的治疗措施。一般推荐第二代(非典型)抗精神病 药物如利培酮、奥氮平、奎硫平等作为一线药物选用。第一代及非典型抗精神病药物的氯氮 平作为二线药物使用。但是10％～30％精神分裂症患者治疗无效，被称为难治性精神分裂症

WO2006/112464A1公开了哌嗪取代的苯并噻吩作为一类包含丁丙沙星的化合物，用于 治疗精神障碍如精神分裂症和其他中枢神经系统障碍。7-(4-苯并噻吩-4-基)哌嗪-1-基]丁氧 基}喹啉-2(1H)-酮(布瑞哌唑，Brexpiprazole)是一种新型非典型抗精神病药物。于2014 年7月14日丹麦灵北制药(Lundbeck)和日本大冢制药(Otsuka)向美国FDA递交了治疗精神病 新药申请(NDA)，并于2015年7月批准上市，主要用于精神分裂症和重度抑郁症的辅助治疗。 Brexpiprazole是一种实验性血清素-多巴胺活动调节剂(SDAM)，其作用机制比较复杂：5-HT1A 和多巴胺D2受体的部分激动剂，5-HT2A和去甲肾上腺素alpha1B/2C受体的拮抗剂。

Brexpiprazole被视为在2015年4月即将专利失效的治疗精神分裂症的另一个重磅产品阿 立哌唑(Aripiprazole，商品名：Abilify)的后继产品。日本大冢制药和百时美施贵宝共同上 市销售每日使用一次的阿立哌唑曾是美国2013年最畅销的药品之一。

研究证实，布瑞哌唑与受体的结合程度较阿立哌唑高，因此剂量更小。在临床研究中， 布瑞哌唑用于精神分裂症患者药效与阿立哌唑相当，在改变患者阴性症状和认知功能方面更 优效。在安全性方面，布瑞哌唑有效剂量组仅个别不良反应发生率稍高于阿立哌唑组，整体 耐受性和安全性良好。在重度抑郁辅助治疗中，布瑞哌唑能与已批准上市的常用抗抑郁药物 联用，显著改善已使用抗抑郁药但有效性或应答率不明显患者症状，适用范围广。

但是布瑞哌唑片剂，一天1次，规格为1、2、3和4mg，对于重度抑郁患者，用药依从性较差。长效布瑞哌唑有很大的医用价值和市场价值。