[发明专利]一种LCZ696中间体的合成方法

说明书

本发明公开了一种LCZ696中间体：(R)‑叔丁基(1‑([1,1'‑联苯]‑4‑基)‑3‑羟基丙烷‑2‑基)氨基甲酸酯的合成方法，该方法如下：1)将原料BOC‑D‑酪氨酸Ⅰ与取代基磺酰氯反应得到中间体Ⅱ；2)将中间体Ⅱ与苯基格氏试剂进行偶联得到中间体Ⅲ；3)将中间体Ⅲ通过硼氢化钾还原得到(R)‑叔丁基(1‑([1,1'‑联苯]‑4‑基)‑3‑羟基丙烷‑2‑基)氨基甲酸酯Ⅳ；本发明的方法用廉价的对甲苯磺酰基来替代价格昂贵又剧毒的三氟甲磺酸酐，同时又避免使用昂贵的金属催化剂Pd，实验操作简单，收率较高，适合放大生产。

技术领域

本发明涉及医药化工的合成技术领域，尤其涉及一种制备沙库比曲的关键中间体(R)-叔丁基(1-([1,1'-联苯]-4-基)-3-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸酯的方法。

背景技术

诺华开发的重磅降压抗心衰新药LCZ696(商品名Entresto)是一种双效血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂，结合了诺华的高血压药物缬沙坦(Valsartan)和沙库比曲(Sacubitril)，用于射血分数降低的心力衰竭患者的治疗，疗效显著而且副作用低，具有广阔的市场前景。LCZ696 为缬沙坦和沙库比曲钠盐水合物共晶，其合成工艺基本是由沙库比曲钙盐经酸化游离后与缬沙坦在氢氧化钠溶液中以水合共晶的形式得到产品，由于缬沙坦部分的合成工艺比较成熟，因而合成焦点就落在沙库比曲片段上。沙库比曲的化学名为4-{[(2S,4R)-1-(1,1’-联苯-4-基)-5- 乙氧基-4-甲基-5-氧代-2-戊基]氨基}-4-氧代乙酸，其结构如下：

制备沙库比曲目前已经有许多合成报道，其中，J.Med.Chem.1995年38卷1689-1700 页报道了沙库比曲的合成方法：

该路线起始原料为BOC-D-酪氨酸甲酯，偶联反应合成联苯结构时需要使用价格昂贵又剧毒的三氟甲磺酸酐，还要使用较大当量的四(三苯基膦)钯作为催化剂，并且后续反应又使用了 EDCI、氢化锂铝和钯碳等，这些试剂价格比较昂贵，而且部分工艺步骤操作具有一定危险性，另外再加上步骤路线过长，不适合放大生产。

PCT专利WO2008031567、WO2010136474和WO2012025501等报道了由4-溴联苯为起始原料经过格氏反应将手性环氧氯丙烷开环，再经光延反应、水解反应和Boc保护反应得到手性氨基醇(R)-叔丁基(1-([1,1'-联苯]-4-基)-3-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸酯，然后经过氧化成醛，最后经系列反应得到沙库比曲。

此路线是目前合成沙库比曲的主要工艺路线，但是路线步骤仍然偏多；起始原料需要多步合成并且生产过程中使用了较大当量的强酸并产生了大量的废液，环保压力较大；另外在手性还原步骤中需要用贵金属催化剂，反应较难操控，工艺成本偏高。目前这些合成沙库比曲的路线都存在一定局限性，工艺放大成本较高，因此需要开发出更低成本、高效率的合成方法，关键在于找到一种低成本、高效率合成沙库比曲关键中间体(R)-叔丁基(1-([1,1'-联苯]-4-

基)-3-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸酯的制备路线。

发明内容

针对上述存在的问题，本发明目的在于提供一种工艺路线简单、成本低廉、适宜工业化生产的沙库比曲关键中间体：(R)-叔丁基(1-([1,1'-联苯]-4-基)-3-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸酯的合成方法。

为了达到上述目的，本发明采用的技术方案如下：一种LCZ696中间体：(R)-叔丁基(1-([1,1'-联苯]-4-基)-3-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸酯的合成方法；

1)将原料BOC-D-酪氨酸Ⅰ与取代基磺酰氯反应得到中间体Ⅱ；