[发明专利]赶黄草化合物在制备治疗动脉粥样硬化的药物中的应用

说明书

本发明公开中药赶黄草的提取物在制备治疗动脉粥样硬化或减轻阿尔茨海默病的药物中的应用，其通过诱导自噬发挥作用，并公开了提取物中的四种关键化合物。赶黄草提取物及其化合物在体内体外实验中表现出抗动脉粥样硬化氧化应激损伤作用，对引起阿尔兹海默病的β‑淀粉样蛋白纤维的形成和Tao蛋白的表达具有抑制作用，具有用于治疗动脉粥样硬化和减轻阿尔兹海默病的潜在应用。

技术领域

本发明涉及赶黄草及其化合物在疾病治疗或缓解方面的应用，具体涉及其在制备治疗动脉粥样硬化和减轻阿尔茨海默病(Alzheimer disease，AD)的药物中的应用。

背景技术

赶黄草为虎耳草科扯根菜属多年生草本植物，是一种传统中药材，古籍记载其具有清热解毒、退黄化湿、活血散瘀、利水消肿的功效。图1展示了赶黄草植株的地上部分，包括花、叶和茎(1A)，以及晒干的叶(1B)。现代研究通过对赶黄草有效成分分离鉴定，表明其含有的黄酮类、有机酸类化合物与其抗氧化和抗病毒作用有关。虽然赶黄草在保肝护肝的民间验方中有一定应用，但其作用机理以及在治疗其他疾病方面的应用潜力还有待挖掘。

自噬是一种重要的生理机制，其通过自噬溶酶体泡的形成降解细胞内非必需的或者损伤的细胞器或胞内物质，有证据表明，自噬在某些疾病的发展中扮演重要角色。自噬-溶酶体通路(ALP)和泛素-蛋白酶体系统是公认的修复或去除动脉粥样硬化及神经退行性变疾病中异常蛋白的重要途径(Ohsumi Y.Nature reviews Molecular cellbiology.2001,2(3):211；Martinet W等.Circulation research. 2009,104(3):304-17；Menzies FM等.Nature Reviews Neuroscience. 2015；16(6):345)。因此，发现新的自噬激活剂，在治疗这些疾病方面具有重要意义。

动脉粥样硬化是一种难治性疾病，其导致的心血管疾病死亡率极高。其特征是血管壁的脂蛋白沉积及炎症细胞浸润的慢性炎症。血管内皮细胞损伤被认为是诱导炎症细胞趋化浸润及促炎因子释放的重要始动因素，最终导致血管壁不可逆性结构功能改变，从而导致动脉粥样硬化的病理过程。其中，主要由血管内皮细胞和平滑肌细胞在氧化应激诱导下产生的活性氧簇(ROS)，是导致血管损伤的最重要因素(Harrison D等.AmericanJournal of Cardiology. 2003；91(3):7-11)。

氧化应激是动脉粥样硬化过程中的重要病理生理因素。近年来，有报道指出NOD样受体家族3(NLRP3)炎症小体参与氧化还原损伤的炎症机制中(De Nardo D等.Trends inimmunology.2011；32(8):373-9；Liu W等，Inflammation Research.2014；63(1):33-43)。最近文献显示，ROS激活NLRP3，NLRP3活化 caspase-1从而剪切pro-IL-1β为其活化形式IL-1β，并通过caspase-1诱导的 Gasdermin D形成的细胞膜孔道释放到胞外(He W-t等.Cellresearch. 2015；25(12):1285)。

研究显示，IL-1β参与动脉粥样硬化的发展过程。最近一项大型随机双盲临床前实验显示，一种单克隆抗体型IL-1β抑制剂——卡那单抗(canakinumab)，可以成功的降低心血管事件的发生率。这是第一个证明抑制IL-1β可以降低心血管疾病发病率的临床实验，表明IL-1β有望成为治疗动脉粥样硬化的靶点。