[发明专利]一种氧化还原刺激响应型纳米药物载体及其制备方法与应用

说明书

本发明提供了一种氧化还原刺激响应型纳米药物载体及其制备方法与应用，本发明利用RAFT活性聚合方法制备出分子量可控的线性聚合物，再将其氧化制备含TEMPO氮氧自由基的两亲性聚合物，最后聚合物自组装得到氧化还原刺激响应型纳米胶束，该纳米胶束可应用于药物控制释放的载体；本发明所述的氧化还原刺激响应型纳米药物载体制备过程简单、不发生团聚和聚沉，氮氧自由基赋予聚合物纳米胶束氧化还原刺激响应性，最终该聚合物为药物控制释放提供了一种应用价值良好的载体。

(一)技术领域

本发明涉及一种氧化还原刺激响应型纳米药物载体及其制备方法与应用。

(二)技术背景

据国家卫生部统计，癌症已超越心血管疾病排在疾病死因的第一位。我国每年死于肿瘤的人数超过160万，治疗费用高达1500亿元，并且每年的肿瘤死亡率呈上升趋势，癌症治疗由此成为当前国际上最受关注的研究领域。药物治疗是目前主要的治疗癌症手段，但存在的最大问题是抗癌药物不能在肿瘤组织局部停留而分布在身体各个组织器官，从而导致抗癌药物在杀死癌细胞的同时严重损伤其他正常组织。国内外的研究者们一直都在寻找一种可以将药物直接送达人体内病灶部位，而不会对人体其他部位产生毒副作用的药物输送系统。

聚合物纳米粒子在药物输送系统方面具有独特的优越性，因而引起研究者的广泛兴趣。为了实现药物的靶向输送和体内条件的控制释放，愈来愈多的人们把研究重点集中在具有环境响应(如pH、温度、氧化还原、磁响应等)功能的智能纳米材料上。近几十年来，具有还原敏感性的聚合物生物材料由于优异的响应性能，在药物载体方面获得了快速的发展。这些聚合物药物载体是基于细胞内与细胞外还原型谷胱甘肽(GSH)浓度的显著性差异设计的，它们通常在主链、侧链或者交联剂上含有氧化还原敏感性基团。动物细胞中含有大量谷胱甘肽，其在细胞内的浓度(约2～10mM)大约为细胞外环境中浓度(约2～20μM)的100～1000倍，使得细胞内部具有很强的还原性环境，因此，氧化还原敏感性基团在体内循环或者细胞外环境能够保持足够的稳定性，而在细胞内通过氧化还原基团的反应可以快速断裂，使得聚合物药物载体的结构受到破坏而快速释放出药物。而肿瘤组织由于代谢异常，其细胞中的谷胱甘肽浓度比正常细胞高数倍，使得还原敏感性纳米粒子在癌细胞中具有更快的响应性。但是，这一些例子主要报导在聚合物链中引入氧化还原敏感性基团(比如二硫键、二硒化物、二茂铁等)，然而氧化还原基团的构建和引入相对比较复杂(Polym.Chem.,2016,7,6330-6339；Macromol.Rapid Commun.,2016,37,865-871；Nature Chem.,2011,2,511-516)。因此，找到一种简单构筑具有氧化还原性质的纳米粒子具有理论和实际意义。

氮氧自由基，比如2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物(TEMPO)是在室温下能稳定存在的一种自由基。它能在温和条件下，被可逆地氧化和还原。这一性质赋予了TEMPO作为有机催化剂、核磁共振显影剂和电池材料的性质(Science,2002,35,774-781；Doi.org/10.1002/ange.201801009；Angew.Chem.Int.Ed.2017,57,231-237)。

然而，据我们所知，将TEMPO氧化还原基团通过共价键键合到两亲性聚合物上，然后自组装成氧化还原纳米粒子还鲜有报道。与此同时，含有氮氧自由基的氧化还原纳米粒子(RNPs)被发现具有提高细胞活性和生物功能性的作用(Macromolecules,2016,49,5407-5417)。并且，这一些RNPs因为具有氧化还原刺激响应性，因此在药物控制释放方面具有潜在应用。

(三)发明内容

本发明的目的是提供一种氧化还原刺激响应型纳米药物载体及其制备方法与应用，本发明利用RAFT活性聚合方法制备出分子量可控的线性聚合物，再将其氧化制备含TEMPO氮氧自由基的两亲性聚合物，最后聚合物自组装得到氧化还原刺激响应型纳米胶束，该纳米胶束可应用于药物控制释放的载体。

本发明的技术方案如下：

一种氧化还原刺激响应型纳米药物载体，按如下方法制备得到：