[发明专利]一种用于合成舒必利的关键中间体中杂质化合物的制备方法及其用途

说明书

本发明属医药技术领域，尤其涉及一种用于合成舒必利的关键中间体中杂质化合物的制备方法及其用途，该杂质化合物可以通过将化合物Ⅱ与化合物Ⅲ置于溶剂内，经缩合反应得到，或者通过将化合物Ⅳ精制、取滤液得到或从化合物Ⅳ中分离、纯化得到，本发明制得的杂质化合物的标准品可用于舒必利关键中间体药物中杂质的分析、检测，解决了目前尚无作为分析对照使用的杂质化合物及其其他形式可接受的盐类标准品的技术难题，从而提高并保障了舒必利的用药安全。

技术领域

本发明属医药技术领域，尤其涉及一种用于合成舒必利的关键中间体中杂质化合物的制备方法及其用途。

背景技术

舒必利(sulpiride)，化学名为N-〔(1-乙基-2-吡咯烷基)甲基〕-2-甲氧基-5-(氨基磺酰基)苯甲酰胺，具有式(Ⅴ)结构，是一类强活性的多巴胺D2受体阻断剂。1967年由法国人合成，随后在世界多国上市。舒必利具有抗抑郁症和治疗精神障碍的作用，由于其抗精神病作用强，不良反应少，在国内外临床上已经使用多年。

随着人们对用药安全要求的不断提高，对药品的质量要求以及药品原料药中的杂质均需进一步的明确和控制，因此药品原料药中杂质的研究成为本领域技术人员研究的重点。

目前市场上舒必利的合成路线如下(中国医药工业杂志，1999，27(11)：487-488)：该路线成本低、每步骤收率相对较高。

舒必利合成路线

但制备舒必利的关键中间体(化合物Ⅳ)在制备过程中不稳定，易产生杂质，目前尚无其相关杂质的报道与记载。

发明内容

针对以上情况，本发明提供了一种用于合成舒必利的关键中间体中杂质化合物的制备方法及其用途。

本发明提供了一种化合物，其化学结构式如下：

本发明的另一目的是提供一种上述化合物的制备方法，将化合物Ⅱ与化合物Ⅲ置于溶剂内，经缩合反应得到，反应路线如下：

进一步的，所述溶剂卤代烷类、醇类、酮类、烷烃类、四氢呋喃中一种或多种。

进一步的，制备方法为：将化合物Ⅱ与化合物Ⅲ溶于二氯甲烷，加入三乙胺，室温搅拌至反应完全，将产物洗涤、减压浓缩至干得油状物，加入水使固体析出，将固体过滤、淋洗、晾干既得化合物Ⅰ。

进一步的，化合物Ⅱ与化合物Ⅲ的摩尔比为1:(0.4-1.8)。

本发明的另一目的是提供一种上述化合物的制备方法，通过从化合物Ⅳ中分离、纯化得到，所述化合物Ⅳ的化学结构式如下：

进一步的，所述化合物Ⅳ分离、纯化方法包括重结晶、制备型液相分离中的任一种或多种。

进一步的，所述重结晶的方法中，使用的溶剂包括甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、丙酮、DMF、DMSO、乙腈中的任一种或多种。

进一步的，所述制备型液相分离的方法为：采用甲醇-水、乙腈-水、甲醇-乙腈-水中的任一种或多种作为流动相，进行等度或梯度洗脱，收集产品流份，蒸干或冷冻干燥。

本发明的另一目的是提供上述化合物在舒必利中间体的杂质研究或杂质标准品及对照品中的应用。

本发明的另一目的是提供一种标准品，所述标准品包括上述化合物，化合物的纯度为90％-99％。