[发明专利]一种头孢替坦酸的制备方法

说明书

本发明公开了一种头孢替坦酸的制备方法，通过对头孢替坦酸晶体过滤后的滤液进行二次结晶，二次结晶的头孢替坦盐在7‑MCTT与头孢替坦侧链环合反应进行48～56小时后加入，从而将由7‑MCTT制备头孢替坦酸的重量收率提高到90%以上，产品纯度高、色泽好，适合于工业化生产。具有很好的运用前景。

技术领域

本发明属于精细有机合成领域，具体涉及一种头孢替坦酸的制备方法。

背景技术

头孢替坦二钠是通过抑制细胞壁合成起到杀菌作用，对革兰氏阳性需氧、厌氧菌及革兰氏阴性需氧菌等具有广谱抗菌活性。7-α位的甲氧基使头孢替坦对β-内酰胺酶高度稳定，包括属于革兰阴性菌的青霉素酶和头孢菌素酶。头孢替坦二钠是由头孢替坦酸与碳酸氢钠反应转化成二钠盐，头孢替坦酸是由头霉素中间体7-AMCA经三步结构改造而得到，其化学反应式如下：

其中，(1)7-AMCA，(10)氯乙酰氯，(11)7-CMAC，(12)7-MCTT，(5)头孢替坦酸侧链，(14)头孢替坦酸。

以上由7-MCTT制备头孢替坦酸的重量收率只有70～80％，存在重量收率低的缺点。

发明内容

本发明目的在于提供一种头孢替坦酸的制备方法，该方法可以提高头孢替坦酸的重量收率。

为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

一种头孢替坦酸的制备方法，包括以下步骤：

1)向反应罐中加入水，降温至0～6℃，开启搅拌，然后加入7-MCTT(结构式12)、碳酸氢钠、头孢替坦侧链(异噻唑三钠)，搅拌溶清；

2)控制反应罐内反应液温度为0～6℃，于pH值在7.5～8.0的条件下反应88～90h，其中，在反应时间达到48～56h时，加入上批次二次结晶的头孢替坦盐干粉；

3)反应结束后将反应液转移到萃取罐中，并调节反应液pH值至4.0～5.0，向萃取罐内加入药用炭，搅拌炭脱30～40min，然后过滤，收集滤液；

4)向滤液中加入丁酮，调节料液pH值至1.5～2.0，搅拌、静置、分层，弃去下层水相，收集有机相于浓缩罐中；

5)将浓缩罐内料液浓缩至浆状后，滴加甲醇结晶，滴加完毕，降温到0～15℃，搅拌养晶30～40min；

6)养晶结束后过滤，得到滤液和头孢替坦酸湿粉，将滤液收集到二次结晶罐中；

7)将上述头孢替坦酸湿粉干燥，得到头孢替坦酸，头孢替坦酸产品重量收率为9％～95％。

步骤2)所述的二次结晶的头孢替坦盐干粉的制备方法为：将步骤6)的滤液收集到二次结晶罐中，向二次结晶罐内加入氯化钙、三乙胺、三丙胺、二环已胺、N，N-二甲苄胺中的一种或一种以上的混合物，控制罐内结晶温度0～15℃，搅拌12～13小时；结晶结束后过滤，得到头孢替坦盐湿粉，在温度35～45℃、真空度0.08～0.10Mp条件下干燥至水份2.5％，得到所述头孢替坦盐干粉。

所述7-MCTT、碳酸氢钠、头孢替坦侧链、头孢替坦盐干粉的质量比为30:12-13:18.5-19.5:4.5-5.5。

步骤3)中，所加入的药用炭与7-MCTT的质量比为0.3-0.5:30。

步骤4)中，所述丁酮与7-MCTT的用量比为600-700mL:30g；步骤5)中，所述甲醇与7-MCTT的用量比为360-400mL:30g

步骤3)和步骤4)中，用盐酸调节pH值。

步骤4)中，所述搅拌时间为15～25min，静置时间为15～25min。