[发明专利]1,3,4-恶二唑结构的嘧啶类抗肿瘤化合物及其制备方法和应用

说明书

本法发明属于医药技术领域，涉及一类具有抗肿瘤活性的特定化学结构的化合物，具体为1,3,4‑恶二唑结构的嘧啶类抗肿瘤化合物及其制备方法和应用。所述1,3,4‑恶二唑结构的嘧啶类抗肿瘤化合物的结构式如下：该全新化合物，大大的提高了抗肿瘤效果，并且与嘧啶酰基肼类化合物相比，对人肺癌A549细胞具有更优秀的抗增殖能力。在合成过程中，简化了合成步骤，对未来工业生产提供可能。

技术领域

本法发明属于医药技术领域，涉及一类具有抗肿瘤活性的特定化学结构的化合物，具体为1,3,4-恶二唑结构的嘧啶类抗肿瘤化合物及其制备方法和应用。

背景技术

癌症是威胁人类健康的重要疾病，已经超过了心血管疾病成为导致人类死亡的第一杀手。世界卫生组织报道，预计2030年，将有1200万人死于恶性肿瘤。目前的抗肿瘤药物虽然具有一定疗效，但存在选择性差、毒副作用大等缺点，药物治疗期待着新的突破。嘧啶类化合物在抗肿瘤方面具有良好的活性，其主要作用在DNA合成与复制过程中，并且当DNA损伤时，通过嘧啶途径补救合成，以保证细胞的增殖。癌细胞DNA合成与复制旺盛，因而当DNA合成受阻时能够有效抑制癌细胞生长，进而达到抗肿瘤的目的。并且，我们团队已有大量的数据证明嘧啶类化合物具有良好的抗肿瘤效果(我们团队的专利201611205794.0、专利201711009523.2)。1,3,4-恶二唑结构是许多已上市的抑制DNA合成药物的重要药效团，近年来研究表明其具有十分优异的抑制DNA合成的能力。本发明结合以往我们团队专利设计的嘧啶酰基肼类抗肿瘤化合物的结构特点，引进新基团——1,3,4-恶二唑结构替代双酰基肼结构，以期得到抗肿瘤活性更好的全新化合物，并未见到相关结构的报道。

发明内容

本发明的目的在于提供一类1,3,4-恶二唑结构的嘧啶类抗肿瘤化合物及其制备方法，所制备的化合物在体外抗肿瘤活性测试中显现出了良好的结果。

本发明提供的嘧啶类抗肿瘤化合物的结构通式如下：

其中：

a苯环上相对磺酰氨基团的1,3,4-恶二唑取代为2位、3位或4位；

b苯环R基团取代为2位、3位或4位单取代或双取代的甲基、氟原子、氯原子、或溴原子。

所述的通式为Ⅰ的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，结构选自下述任意一种，但不仅限于以下化合物，只要化合物结构式满足通式，均为本发明的限定范围。

N-(4-(5-苯基-1,3,4-恶二唑)苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-磺酰胺(A1)；

N-(3-(5-(邻甲苯基)-1,3,4-恶二唑)苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-磺酰胺(A2)；

N-(3-(5-(间甲苯基)-1,3,4-恶二唑)苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-磺酰胺(A3)；

N-(3-(5-(对甲苯基)-1,3,4-恶二唑)苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-磺酰胺(A4)；

N-(3-(5-(2-氟苯基)-1,3,4-恶二唑)苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-磺酰胺(A5)；

N-(3-(5-(3-氟苯基)-1,3,4-恶二唑)苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-磺酰胺(A6)；

N-(3-(5-(4-氟苯基)-1,3,4-恶二唑)苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-磺酰胺(A7)；

N-(3-(5-(2-氯苯基)-1,3,4-恶二唑)苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-磺酰胺(A8)；