[发明专利]一种普瑞巴林中间体的制备方法

说明书

本发明提供了一种普瑞巴林中间体的制备方法，包括：氰基乙酰胺和异戊醛在催化剂一正丙胺的作用下，进行酰化反应得到3‑异丁基戊二酸，所述酰化反应的温度控制在35－40℃；向所得的3‑异丁基戊二酸中加入脱水剂乙酸酐，使其脱水环化，即得普瑞巴林中间体3‑异丁基戊二酸酐；所述各组分的摩尔比为，氰基乙酰胺：异戊醛：正丙胺：乙酸酐＝1:0.4‑0.6:0.02‑0.03:0.4‑0.6。本发明通过控制反应温度及物料配比，使得参与反应的副反应较少，进而得到的产物杂质较少。获得了收率和纯度更高的普瑞巴林中间体3‑异丁基戊二酸酐，收率大大提高，产品一次性收率80.6％。

技术领域

本发明涉及物质合成技术领域，尤其涉及一种普瑞巴林中间体的制备方法。

背景技术

普瑞巴林(Pregabalin)是3-氨甲基-5-甲基己酸的具有药理活性的S型异构体，是美国Pfizer公司研发的GABA(γ-氨基丁酸)受体拮抗剂，具有对癫痫发作的剂量依赖性保护作用。普瑞巴林是神经递质GABA的一种类似物，通过抑制CNS电压依赖性钙通道α2-σ亚基蛋白而起抗癫痫作用，同时具有良好的脂溶性能通过血脑屏障，在临床试验中显示出较好的抗癫痫治疗效果。2004年首次在英国上市，临床用于治疗糖尿病引起的神经痛、带状疱疹后神经痛以及成年患者局部不全性癫痫发作的辅助治疗，是首个获得FDA批准用于治疗2种以上神经性疼痛的药物，该药给药次数少，不良反应小。2006年3月增加适应症，治疗广泛性焦虑障碍和社交性焦虑障碍，2007年6月普瑞巴林被FDA批准成为首个治疗纤维肌痛综合征的药物，2009年又获准治疗脊髓损伤、外伤、多发性硬化症、糖尿病性神经疼痛和带状疱疹神经疼痛。

申请号为“CN201310042719.7”，名称为“一种普瑞巴林的制备方法”提供了一种普瑞巴林的合成方法。此方法包括：由3-异丁基戊二酸酐在甲醇中合成(R)-3-(2-(苄基巯基)-2-氧乙基)-5-甲基己酸；再在碱催化下，合成(S)-S-苯基3-((苄氧羰基氨基)甲基)-5-甲基己酸硫酯；然后将其水解合成(S)-S-苄基3-((苄氧羰基氨基)甲基)-5-甲基己酸；最后将其氢化制成普瑞巴林。本发明方法原料易得，操作简便，反应条件温和，易于工业生产。该方法以3-异丁基戊二酸酐作为合成普瑞巴林的中间体，但是对于3-异丁基戊二酸酐的合成方法并未交待，现有的3-异丁基戊二酸酐合成方法中总收率不高，且产品的纯度较低。合成方法中通常由于酰化时生成的氯化氢与游离氨结合成盐，降低了N-酰化反应的速度，因此在反应过程中一般要加入缚酸剂来中和生成的氯化氢，通常采用吡啶作为催化剂,其一是为了加速酰化反应的速度,并防止氯化烷的生成；其二,吡啶是常用的缚酸剂,本身的结构较稳定,再加上它呈透明无色的溶液状态,故不会对反应物与反应液造成不良影响；然而使用吡啶作为缚酸剂会有严重的气味问题。且酰化反应中通常采用15-20℃，保温反应12小时，太消耗时间。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术中的缺陷，提供了一种普瑞巴林中间体的制备方法，采用氰基乙酰胺和异戊醛为原料在催化剂一正丙胺的作用下，进行酰化反应，所述酰化反应的温度控制在35－40℃，得到3-异丁基戊二酸，加入脱水剂乙酸酐，使其脱水环化，即得普瑞巴林中间体3-异丁基戊二酸酐，有效的解决气味问题，且反应时间大大缩短，通过控制反应温度及物料配比，产品一次性收率达80.6％。

本发明是这样实现的：

本发明提供了一种普瑞巴林中间体的制备方法，其包括如下步骤：

步骤1、氰基乙酰胺和异戊醛在催化剂一正丙胺的作用下，进行酰化反应，所述酰化反应的温度控制在35－40℃，加料结束后进行保温；

步骤2、保温结束后，降温并调节PH至酸性；

步骤3、再升温回流至反应完全；

步骤4、分出上层有机层，减压蒸馏得到3-异丁基戊二酸粗品；即反应路线为氰基乙酰胺和异戊醛在催化剂一正丙胺的作用下生成3-异丁基戊二酸，其反应路线为：