[发明专利]一种配体促进的廉价金属催化合成多取代喹啉的方法

说明书

本发明公开了一种配体促进的廉价金属催化合成多取代喹啉的方法，该方法以取代芳胺类化合物与取代烯烃类化合物为起始原料，使用廉价金属催化剂M_mX_n催化，在空气氛围中以及配体酸的促进下制备多取代喹啉。本发明步骤简单，无需外加其它氧化剂和二次分离，操作简单，产品收率高，纯度好，适合工业化生产；此外，本发明操作简便，以空气作为氧化剂即可得到目标产物，避免了以往方法所涉及到的氧气、过氧化物，规避了以往多步反应才能得到目标产物的缺陷，对设备要求简单、后处理也无特别要求、大大降低了合成该类化合物的生产成本。

技术领域

本发明涉及医药化工应用技术领域，具体为一种配体促进的廉价金属催化合成多取代喹啉的方法。

背景技术

喹啉和取代喹啉在医药行业中是一类关键的药物中间体；在化工领域中是一类有机合成试剂，也可以作为分析试剂，溶剂等；在印染行业中可用于青蓝色素和感光色素；在橡胶行业中可以用于促进剂等；因此，喹啉类化合物具有很高的应用价值。通过该方法，不仅可以在空气条件下方便地合成系列喹啉和取代喹啉，也可以方便的合成含喹啉骨架的药物(见下图)，如Amsacrine,Chloroquine,Primaquine等。

目前，喹啉类化合物可以通过以下方法进行合成：

1)经典有机合成法：包括Combes喹啉合成法，Pfitzinger喹啉合成法以及skraup喹啉合成法等。但是这些传统方法通常需要在浓硫酸、浓盐酸或强碱条件下进行，且反应温度很高；对设备要求高，后处理带来的环境污染压力大。

2)传统过渡金属催化法：该反应不仅需要使用昂贵的过渡金属催化剂，而且需使用过量的强氧化剂二叔丁基过氧化物、四氯苯醌及氧气等，使得反应安全性降低，尤其过氧化物易发生爆炸，不利于工业化生产，且该方法原子经济性较低。((a)H.Richter,O.G.Org.Lett.2011,13,6066-6069；(b)H.Huang,H.Jiang,K.Chen,H.Liu,J.Org.Chem.2009,74,5476-5480；(c)X.-D.Jia,F.-F.Peng,C.Qing,C.-D.Huo,X.-C.Wang,Org.Lett.2012,14,4030-4033.)。

3)路易斯酸/布朗斯特酸催化法：该反应需使用纯氧气作为氧化剂，反应过程需进行氧气置换，操作复杂,安全性较低，不利于大规模工业化生产。((a)J.Liu,F.Liu,Y.-Z.Zhu,X.-G.Ma,X.-D.Jia,Org.Lett.2015,17,1409-1412；(b)W.Ahmed,S.Zhang,X-Q.Yu,Y.Yamamotoa,M.Bao,Green Chem.2018,20,261-265.)。

中国专利CN107628996A，公开了一种多取代喹啉的合成方法，该方法是在含氧气氛中，苯乙酮、苯胺类化合物及二甲基亚砜，在铁盐和/或亚铁盐催化剂存在下一锅反应，得到多取代喹啉，该方法虽然能够实现多取代喹啉的合成，但是该反应的反应时间较长，用料较多，且产率不高，实现大量生产的可能性不大。

中国专利CN106543078A，公开了一种喹啉衍生物的制备方法，在氧化剂存在下，加入催化剂，再加入苯胺或不同取代基的芳香胺，同时加入醇进行反应，一步制得喹啉衍生物；其中，催化剂包括金属催化剂、辅助催化剂I及辅助催化剂II；金属催化剂为过渡金属催化剂；辅助催化剂I为为碱性含氮配体；辅助催化剂II为酸性化合物，该方法虽然能够实现喹啉衍生物的合成，但是该反应需要较多的辅助剂参与，后处理繁琐。

综上所述，喹啉类化合物在医药行业、化工领域、印染行业、橡胶行业中具有很高的应用价值，但是现有的合成方法需要在强酸/强碱或强氧化剂环境下进行，对设备要求高，安全系数低，后处理带来的环境污染压力大,且生产成本较高，使得规模化生产面临诸多难题。

发明内容