[发明专利]一种三氟甲基取代的咪唑二酮类衍生物的精制方法

说明书

本发明提供了一种三氟甲基取代的咪唑二酮类衍生物的精制方法，该方法通过酸碱处理再进行重结晶，重结晶所用溶剂为DMF‑环己醇混合溶剂体系，通过该精制方法，能使待精制的三氟甲基取代的咪唑二酮类衍生物粗品的HPLC纯度从98％提升到99.5％以上，并且该精制方法操作简单、周期短、单杂含量可控。

技术领域

本发明属于药物化学领域，特别涉及一种三氟甲基取代的咪唑二酮类衍生物的精制方法。

背景技术

中国专利CN 2018106587737报道了一种式(I)所示的三氟甲基取代的咪唑二酮类衍生物：

其最后一步的制备方法如图1所示，

上述反应容易产生一个杂质，其结构如下式(II)所示：

其中，R₁、R₂选自H或者Me。

优选地，式(I)化合物的结构式选自如下之一：

化合物1的杂质：

其结构通过核磁共振氢谱和质谱确认：¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm8.02(s,1H),7.91(d,1H),7.70(d,1H),7.53(d,1H),7.14(s,1H),6.74(s,1H),6.70(d,1H),6.58(d,1H),2.01(s,6H),1.68(s,3H)；ESI/MS：m/z＝419(M+H)+。根据专利中报道的后处理方法，所得产品纯度为98.4％，式(II-1)所示的杂质的含量为0.20％～0.35％。

化合物2的杂质：

其结构通过核磁共振氢谱和质谱确认：¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm8.02(s,1H),7.91(d,1H),7.70(d,1H),7.53(d,1H),7.14(s,1H),6.73(s,1H),6.69(s,1H),6.57(s,1H),2.01(s,6H),1.68(s,3H)；ESI/MS：m/z＝419(M+H)+。根据专利中报道的后处理方法，所得产品纯度为98.5％，式(II-2)所示的杂质的含量为0.20％～0.35％。

杂质含量不符合一般药品质量标准中有关单杂含量低于0.1％的要求。而且，由于杂质含量过高，在药物的质量研究过程中，必须对式(II)所示的杂质进行相关毒理实验研究，从而会大大增加药物研发的成本和风险。

发明内容

本发明提供了一种三氟甲基取代的咪唑二酮类衍生物的精制方法，目的是解决产品纯度低，主要杂质式(II)化合物含量过高的问题。

本发明的目的是通过如下步骤实现的：

步骤1)将式(I)化合物粗品加入到有机溶剂中，通入氯化氢气体，搅拌2～8h,体系温度为20～55℃；

步骤2)冷却至室温，加入水，萃取，分出水相，弃去有机相；

步骤3)向水层加入氢氧化钠，加入有机溶剂萃取，分出有机相；

步骤4)向有机相加入活性炭，加热搅拌1～5h,过滤，除去活性炭；

步骤5)浓缩除去有机溶剂，剩余物用DMF-环己醇混合溶剂体系进行重结晶，过滤，干燥，得到式(I)的纯品。

优选的步骤1所用的溶剂为醋酸正丁酯；式(I)化合物粗品与醋酸正丁酯的质量比为1：5～20；搅拌时间为2～4h,体系温度为20～45℃。