[发明专利]一种5-异喹啉磺酰氯的制备方法

说明书

本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种盐酸法舒地尔重要中间体5‑异喹啉磺酰氯的制备方法。所述5‑异喹啉磺酰氯的制备方法，包括：1）以5‑溴异喹啉为原料，与硫脲进行烃化反应，得到产物抽滤即为S‑异喹啉异硫脲盐粗品，然后重结晶，烘干后即得S‑异喹啉异硫脲盐；2）将步骤1）的S‑异喹啉异硫脲盐溶解于稀盐酸中配置成溶液，然后与氧化剂进行氧化氯磺酰化反应，反应结束后进行抽滤、洗涤、干燥得5‑异喹啉磺酰氯。本发明制备的5‑异喹啉磺酰氯，合成路线简单、反应时间短、操作方便；不使用具有强腐蚀性、强刺激性和有毒的试剂，合成路线环保。

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种盐酸法舒地尔重要中间体5-异喹啉磺酰氯的制备方法。

背景技术

盐酸法舒地尔是由日本旭化成株式会社和名古屋大学合作开发的一种新型异喹啉磺胺类衍生物，为一种RHO激酶抑制剂和新型细胞内Ca²⁺拮抗剂，能通过增加肌球蛋白轻链磷酸酶的活性扩张血管，降低内皮细胞的张力，改善脑组织微循环，保护缺血脑组织，同时可拮抗炎性因子，保护神经抗凋亡，促进神经再生。

5-异喹啉磺酰氯是合成盐酸法舒地尔的重要中间体，其传统合成方式，以异喹啉为原料，与浓硫酸成盐，再与发烟硫酸反应生成5-异喹啉磺酸，再与氯化亚砜反应生成5-异喹啉磺酰氯盐酸盐，最后与碳酸氢钠溶液中和生成5-异喹啉磺酰氯。合成方程式如下：

然而，该合成方法步骤多，后处理繁琐，反应过程中使用的发烟硫酸、氯化亚砜属于强腐蚀性、强刺激性的酸性物质，且价格昂贵，反应后会产生较多的废酸污染环境，不适合工业化生产。

中国专利申请公告号CN103724263A公开了一种异喹啉-5-磺酰氯的制备方法，以5-氨基异喹啉为原料，与亚硝酸钠以及浓盐酸进行重氮化反应，再将得到的重氮化溶液与二氧化硫在醋酸溶剂中进行磺酰氯化得到5-异喹啉磺酰氯。合成方程式如下：

该合成方法虽然合成路线缩短，但5-异喹啉磺酰氯的收率依赖重氮盐的稳定性，且反应过程中使用了有毒试剂亚硝酸钠。

发明内容

为了克服现有技术中的问题，本发明提供了一种合成路线短、操作简便、收率高的合成盐酸法舒地尔重要中间体5-异喹啉磺酰氯的方法。

为实现上述目的，本发明的技术方案如下：

一种5-异喹啉磺酰氯的制备方法，包括以下步骤：

1）S-异喹啉异硫脲盐的合成

以5-溴异喹啉为原料，加入溶剂与硫脲进行烃化反应，反应结束后加水得到沉淀，抽滤即为S-异喹啉异硫脲盐粗品，然后重结晶，烘干后即得S-异喹啉异硫脲盐，反应路线如下：

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2）5-异喹啉磺酰氯的合成

将步骤1）的S-异喹啉异硫脲盐溶解于稀盐酸中配置成溶液，然后与氧化剂进行氧化氯磺酰化反应，反应结束后进行抽滤，抽滤后的产物依次用质量浓度为5%的NaHSO₃溶液和质量浓度为15%的稀盐酸溶液进行洗涤（NaHSO₃溶液可与氧化剂反应除去过量的氧化剂，稀盐酸溶液除去过量的NaHSO₃溶液），干燥得5-异喹啉磺酰氯，反应路线如下：

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优选的，步骤1）中5-溴异喹啉与硫脲的摩尔比为1:（1~1.4），所述溶剂为甲醇、乙醇或N,N-二甲基甲酰胺（DMF）中的一种。

优选的，步骤1）中5-溴异喹啉和硫脲在溶剂回流下反应2~6h。