[发明专利]TIGIT-ECD重组蛋白抗同种异体免疫排斥反应的应用

说明书

本发明提供了TIGIT‑ECD重组蛋白抗同种异体免疫排斥反应的应用。该重组蛋白TIGIT‑ECD的氨基酸序列如SEQ ID NO：1所示。编码所述重组蛋白TIGIT‑ECD的核苷酸序列如SEQ.ID.NO：2所示。该重组蛋白能够通过激活TIGIT‑CD155信号通路，有效的调控巨噬细胞极化，有助于诱导同种异体移植物耐受。因此能够作为移植排斥反应抑制剂应用，也能够应用于制备防治移植排斥反应药物。

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，特别涉及一种重组蛋白TIGIT-ECD及其抗同种异体免疫排斥反应的应用。

背景技术

对于终末期器官功能衰竭的患者而言，器官移植是外科治疗重要的、甚至唯一的手段。自20世纪80年代以来，得益于外科技术和广谱免疫抑制药物的普及，器官移植领域飞速发展，造血干细胞移植和多种实体器官移植已经成为常规手术。术后第一年内90％以上的移植物都可以获得良好的功能性存活，但远期效果却始终差强人意，机体的排异反应是所有移植患者需要终生面对的问题。移植器官受者长期应用免疫抑制药物，直接造成容易罹患移植术后新发肿瘤、糖尿病、心脑血管疾病等并发症，造成额外的经济负担。探索移植排斥反应调控的免疫学机制，开发新的免疫治疗策略以提高移植器官存活率，是器官移植领域的研究重点。

免疫应答和免疫自稳是一个精细调控的网络。在异基因组织器官移植过程中，从组织损伤导致“危险信号(DAMP)”的产生到移植物抗原识别，从各个亚群免疫细胞的活化应答到免疫反应的转归，多种免疫分子、细胞参与应答调控。器官移植领域近年研究比较关注的调节分子有CTLA-4、PD-1/PD-L1、ICOS、CD40、TIGIT、CD226等一系列共刺激/抑制分子，以及调节性T细胞(regulatory T cell,Treg)、M2型极化巨噬细胞、髓源性抑制细胞(myeloid-derived suppressor cells，MDSCs)、致耐受树突状细胞等。其作用机制和临床转化应用得到了广泛的关注，具有良好的应用前景。

抗原提呈细胞(antigen presenting cell，APC)在免疫应答中具有核心作用，识别病原体相关分子模式(PAMP)或警报素(Alarmin)后活化分化，将特异性抗原呈递给T细胞，启动适应性免疫应答。而APC活化后的功能状态直接决定了初始T细胞分化的方向，也就调控了免疫反应的格局。巨噬细胞是专职抗原提呈细胞，其向M1型极化分泌TNF-α等细胞因子、促进炎症进展，向M2型极化则分泌IL-10等细胞因子，发挥抑制炎症、促进修复的效应。巨噬细胞的活化、极化受细胞膜上多种受体的调控。CD226/TIGIT是重要的共刺激/抑制分子，可以竞争性结合同一个受体分子CD155，已知的功能主要是参与调控APC的活化与功能、淋巴细胞的分化与杀伤、细胞间黏附等细胞免疫学过程。随着研究的深入与实验技术手段的发展，TIGIT分子在多种免疫细胞上新的功能和调控效应不断被发现，在临床应用、特别是肿瘤和炎症相关疾病的机制研究方面获得了越来越多的重视。TIGIT的主要配体是CD155分子，同时CD155还与CD226、CD96两个分子存在相互作用。在同一细胞表面，3个分子竞争性结合同一配体CD155，CD155、CD96和TIGIT胞质区含有ITIM基序，可传递抑制性信号，CD226传递活化性信号，构成了复杂的调控网络。TIGIT通过与其配体相互作用影响免疫突触形成、细胞间黏附，调控造血发育和免疫细胞的分化与杀伤等生物学过程，参与了多种类型临床疾病的发生发展，在临床实践中的机制和应用研究也日渐深入。