[发明专利]三萜三聚体衍生物及其制备方法与应用

说明书

本发明公开三萜三聚体衍生物及其制备方法，以及在用于制备预防或治疗流感的药物及阻止或抑制流感病毒进入细胞的药物的应用。

技术领域

本发明涉及三萜三聚体衍生物及其制备方法与应用，属于药物化学领域。

背景技术

流感是由流感病毒(influenza virus)引起的一种急性，传染性呼吸系统疾病。根据其内部核蛋白(NP)和基质蛋白(M)的抗原性不同，流感病毒可分为A型、B型、C型和D型。A型(又称甲型)流感病毒大规模流行可引起极高的发病率和死亡率，严重威胁着人类的健康(Virology Journal.2007,4,1-5)。A型流感病毒在二十世纪主要引起了三次大型流感，即1918年的H1N1，1957年的H2N2以及1968年的H3N2，共造成约5000万人死亡(EmergingInfectious Diseases.2006,12,9-14；Journal of the American Medical Association,2007,18,2025-2027)。2009年甲型流感也是由H1N1流感病毒引起(New England Journalof Medicine.2009,370,1335-1342)，其传播之迅速，引起了世界的关注。据统计，全世界平均每年有30-50万人死于流感(Southern Medical Journal.2007,57,1-60)。

迄今，FDA批准的抗流感药物主要有两类：第一类，达菲(Oseltamivir)和乐感清(zanamivir)主要抑制流感病毒的神经氨酸酶(NA)，阻断流感病毒从感染细胞中释放出来(Nature Medicine.2004,10,82-87；Journal of the American Chemical Society.1997,119,681-690)；第二类，金刚烷胺(amantadine)和金刚乙胺(rimantadine)主要破坏流感病毒M2蛋白离子通道活性，能够抑制流感病毒的脱衣壳过程(Proceedings of the NationalAcademy of Sciences of the United States of America.2008,105,10967-10972)。然而，美国疾病预防控制中心抽样调查发现，2008/2009年的H3N2毒株和2009年大流行的H1N1病毒中，100％的毒株对金刚烷类药物都具有耐药性；99.6％的季节性H1N1流感病毒对达菲具有耐药性(http://www.cdc.gov/flu/weekly/weeklyarchives2008-2009/weekly35.htm)。

三萜类化合物是自然界中广泛存在的一类天然化合物，其结构包括A、B、C、D、E五个环，30个碳原子(Journal of the American Chemical Society,1996,35,8509-8509)。三萜类化合物由于其多种多样的生物及药理活性而引起越来越广泛的关注，如白桦脂酸及其衍生物已在临床试验中用作抗肿瘤和抗HIV的药物(U.S.Pat.Nos.5,679,828；6,689,767；6,369,109；U.S.App.Pub.No.2004/0204389)；齐墩果酸是保护肝脏防止化学试剂损伤和防治HIV感染的有效成份(Journal of Natural Products.1998,61,1090-1095)。北京大学周德敏教授课题组首次发现了自然界广泛存在的五环三萜天然产物与不同的环糊精偶联具有很强的抗流感病毒进入的活性，并对其机制进行了深入的研究(European Journalof Medicinal Chemistry.2017,134,133-139；Biomaterials.2016,78,74-85)。三萜三聚体衍生物对流感病毒的抑制作用则未见报道。

发明内容

本发明所述三萜三聚体衍生物包括具有通式(Ⅰ)所示结构的一类化合物，及其药学上可接受的盐(如盐酸盐、磷酸盐、硫酸盐、硝酸盐等)，以及它们(化合物及其盐)的水合物(如三水合物、六水合物、九水合物等)。

式中，虚线部分表示可有可无，即为单键或双键；