[发明专利]制备β-烟酰胺单核苷酸或β-烟酰胺核糖的方法

说明书

本发明属于化学合成领域，具体涉及制备β‑烟酰胺单核苷酸或β‑烟酰胺核糖的方法。本发明所要解决的技术问题是提供制备β‑烟酰胺单核苷酸或β‑烟酰胺核糖的方法。本发明通过将烟酸乙酯与四乙酰核糖经过缩合、脱乙酰基、磷酸化、氨解的主要工艺步骤，制备得到了β‑烟酰胺单核苷酸。通过将烟酸乙酯与四乙酰核糖经过缩合、脱乙酰基、氨解的主要工艺步骤，制备得到了β‑烟酰胺核糖。本发明方法相比于常规方法，具有操作简单、易放大、易纯化、收率高等优点。

技术领域

本发明属于化学合成领域，具体涉及一种制备β-烟酰胺单核苷酸或β-烟酰胺核糖的方法。

背景技术

β-烟酰胺单核苷酸(NMN)是辅酶I的合成底物，同时NMN也被用于抗衰老研究。日本庆应义塾大学和美国华盛顿大学合作，正在对β-NMN的抗衰老效果和安全性进行人体临床试验。研究表明，β-NMN对胰岛素的分泌也能起到调节作用，对mRNA的表达水平也有影响，β-NMN在医疗治疗领域有着广泛的应用前景。

β-烟酰胺核糖(NR)是维生素B3(也称为烟酸)的一种衍生物，大量研究表明烟酰胺核糖可以增强机体的新陈代谢，在防止干细胞衰老、维持干细胞功能等方面初步显示有着重要应用，其研究对于再生医学领域具有重要的意义。其次在肝癌研究方面，结果显示通过饮食补充烟酰胺核糖，其能够阻止小鼠肝癌的发展，诱使肿瘤退缩。到目前为止，还未观察到在使用烟酰胺核糖后有任何的副作用，甚至是高剂量时。

目前文献报道的这两种化合物的合成方法主要有两种，其中β-烟酰胺核糖是作为β-烟酰胺单核苷酸(NMN)合成的中间体的方式来进行的。

第一种方法：以烟酰胺为起始物：

(Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 2002,12,1135–1137)

第二种方法：以烟酸乙酯为起始物：

(Journal of Medicinal Chemistry,2007,50,6458–6461；Angewandte Chemie-International Edition,2004,43,4637–4640)

这两条路线都存在收率低(低于28％)、反应纯化难、中间体稳定性差、放大难(都需要通过活性炭色谱分离)等问题。因此找到一种收率高、适用于工业化批量生产的制备方法显得尤为重要。

发明内容

针对上述现有方法制备β-烟酰胺单核苷酸或β-烟酰胺核糖存在的缺陷，本发明提供了一种操作简便、产品纯度高、收率高、能够进行吨位级工业化生产的制备β-烟酰胺单核苷酸或β-烟酰胺核糖的新方法。

本发明所要解决的第一个技术问题是提供一种制备β-烟酰胺单核苷酸的新方法。该方法包括以下步骤：

a、缩合：烟酸乙酯、四乙酰核糖和催化剂在溶剂中进行缩合反应，反应结束后得到含有烟酸乙酯三乙酰核苷的溶液；

b、脱乙酰基：步骤a含有烟酸乙酯三乙酰核苷的溶液经有机碱处理，反应结束后经后处理得到烟酸乙酯核苷盐；

c、磷酸化：步骤b烟酸乙酯核苷盐与三氯氧磷在溶剂中进行反应，反应结束后经后处理得到含有5’-烟酸乙酯单核苷酸的溶液；

d、氨解：步骤c含有5’-烟酸乙酯单核苷酸的溶液中通入氨气进行氨解，得到β-烟酰胺单核苷酸铵盐粗品，粗品再经后处理得到β-烟酰胺单核苷酸。