[发明专利]酪氨酸激酶抑制剂在制备抗基孔肯雅病毒药物中的应用

说明书

本发明公开了一种酪氨酸激酶抑制剂在制备抗基孔肯雅病毒药物中的应用，所述酪氨酸激酶抑制剂为AG879或AG17，AG879、AG17的化学结构如下：本发明提供的酪氨酸激酶抑制剂在制备抗基孔肯雅病毒药物中的应用，发现两种受体酪氨酸激酶抑制剂AG879、AG17能抑制基孔肯雅病毒的感染，因此，可以用于制备抗基孔肯雅病毒药物。

技术领域

本发明涉及生物医药技术领域，具体涉及一种受体酪氨酸激酶抑制剂在制备抗基孔肯雅病毒药物中的应用。

背景技术

基孔肯雅病毒(Chikungunya virus，CHIKV)属于披膜病毒科甲病毒属成员。病毒直径约70nm，有包膜，含有3个结构蛋白(衣壳蛋白C、包膜蛋白E1和E2)和4个非结构蛋白(nsP1、nsP2、nsP3和nsP4)。CHIKV的基因组为不分节段的正链RNA，长度约为11～12kb。病毒基因组编码顺序为5’－NS1－NS2－NS3－NS4－C－E3－E2－E1－3’。通过病毒部分E1基因的系统发生分析可将CHIKV分为3个组：第1组包含了全部西非的分离株，第2组是亚洲分离株，东、中、南部非洲的分离株构成了第3组。

CHIKV感染对人类健康的危害极其严重，主要通过白纹伊蚊和埃及伊蚊传播，引起以发热、皮疹和关节疼痛为主要特征的基孔肯雅热。目前针对基孔肯雅热尚无FDA获批的疫苗及特效抗病毒药物，治疗主要是退热、镇痛等对症治疗，治疗药物包括止痛药、退热药及非甾体类抗炎药。

酪氨酸激酶是人体中存在的一大类能催化ATP上γ-磷酸转移到蛋白酪氨酸残基上的激酶，通过催化多种蛋白质酪氨酸残基的磷酸化，蛋白经酪氨酸激酶磷酸化之后，可通过激活信号通路发挥促细胞生长、增殖及分化的生物学效应。研究表明已有超过50％的原癌基因和癌基因产物都具有酪氨酸激酶活性，多种癌症的发生发展已被证实与酪氨酸激酶密切相关。酪氨酸激酶抑制剂是通过阻断与肿瘤发生发展密切相关的酪氨酸激酶活性，从而起到抑制肿瘤生长增殖的抗肿瘤药物。研究表明，一些酪氨酸激酶也被证明在病毒复制中可以发挥重要作用。例如，酪氨酸激酶抑制剂染料木黄酮可以阻断1型人免疫缺陷病毒(HIV-1)，单纯疱疹病毒1型(HSV-1)和某些沙状病毒的复制([1].Stantchev,T.S.,I.Markovic,W.G.Telford,K.A.Clouse,and C.C.Broder.The tyrosine kinaseinhibitor genistein blocks HIV-1infection in primary human macrophages.VirusRes.2007,123:178–189.[2].Vela,E.M.,G.C.Bowick,N.K.Herzog,andJ.F.Aronson.Genistein treatment of cells inhibits arenavirusinfection.Antiviral Res.2008,77:153–156.[3].Yura,Y.,H.Yoshida,andM.Sato.Inhibition of herpes simplex virus replication by genistein,aninhibitor of protein-tyrosine kinase.Arch.Virol.1993,132:451–461.)；Src家族激酶对登革热病毒和西尼罗病毒的组装和成熟很重要([4].Chu,J.J.,and P.L.Yang.c-Srcprotein kinase inhibitors block assembly and maturation of dengue virus.Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.2007,104:3520–3525.[5].Hirsch,A.J.,et al.The Src familykinase c-Yes is required for maturation of West Nile virusparticles.J.Virol.2005,79:11943–11951.)；酪氨酸激酶激活的两个主要信号通路(即Raf/MEK/ERK和PI3K/Akt通路)被发现在流感病毒复制中发挥重要作用([6].Ehrhardt,C.,et al.Bivalent role of the phosphatidylinositol-3-kinase(PI3K)duringinfluenza virus infection and host cell defence.Cell Microbiol.2006,8:1336–1348.[7].Ehrhardt,C.,et al.The influenza A virus NS1 protein activates thePI3K/Akt pathway to mediate antiapoptotic signaling responses.J.Virol.2007,81:3058–3067.[8].Hale,B.G.,D.Jackson,Y.H.Chen,R.A.Lamb,andR.E.Randall.Influenza A virus NS1 protein binds p85beta and activatesphosphatidylinositol-3-kinase signaling.Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.2006,103:14194–14199.[9].Pleschka,S.,et al.Influenza virus propagation is impaired byinhibition of the Raf/MEK/ERK signalling cascade.Nat.Cell Biol.2001,3:301–305.)。