[发明专利]雷帕霉素及其结构类似物在制备治疗由Msi1基因异位过表达引起疾病的药物中的应用

说明书

本发明公开了雷帕霉素在制备治疗由Msi1基因异位过表达引起疾病的药物中的应用。本发明首次使用m‑TOR通路的抑制剂雷帕霉素治疗Msi1基因异位过表达引起的皮肤异常Paget样病。将雷帕霉素药物用于小鼠模型上，能很好地减缓疾病表型，达到缓解疾病的效果。并且研发的药物在EMPD病人上应用，已取得了较好的临床效果。本发明为治疗小鼠及人的乳腺外Paget病提供了新的药物。

技术领域

本发明涉及生物医药领域，具体地说，涉及雷帕霉素及其结构类似物在制备治疗由Msi1基因异位过表达引起疾病的药物中的应用。

背景技术

雷帕霉素(Rapamycin)的靶蛋白是一种非典型丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，1975年从吸水性链霉菌发酵液中提取出来。最初被用作抗真菌药物。先前研究报道，人类的很多遗传疾病，如肿瘤，糖尿病等疾病的发生与m-TOR通路的异常激活有关,m-TOR蛋白的分子量为289KD，是哺乳动物生长发育所必不可少的(Inoki K,2005,Nat Genet,37(1):19-24)。研究发现，m-TOR和Rictor能够相互结合，形成蛋白复合物，该复合物能使AKT蛋白质的氨基酸磷酸化，能够激活AKT，若能够找到阻止m-TOR和Rictor结合的分子，就能够阻止AKT激活，AKT的激活往往与肿瘤的发生发展密切相关，阻止了AKT的激活，就能减弱肿瘤发生的几率(Sarbassov D D,2005,Science,307(5712):1098-1101)。

Rapamycin是一种大环内酯类抗生素，具有抗氧化，抗衰老作用，通过阻断m-TOR,影响细胞周期，细胞生长，在细胞中使用Rapamycin，其能与FKBP12形成复合体，进一步与m-TOR结合为复合体，可以阻断PI3K-AKT-mTOR信号通路。除此之外，还可以抑制IL-2介导的T细胞分化，能够有效防止免疫排斥反应的发生(Andoh T F,1996,Kidney int,50(4):1110-1117)。另外，Rapamycin可能对Th1和Th2介导的结肠炎症具有很好的改善作用(Heller F,2002,Immunity,17(5):629-638)。

Rapamycin从1976年被发现，虽然报道了其很多的生理作用，但直到1999年才被批准为免疫排斥反应的治疗药物，m-TOR的很多生理作用至今还没有被发现，有待于进一步研究在机体内的生理作用(Knoop,C,2006,Semin Respir Crit Care Med)。大量研究表明，在恶性肿瘤中，PI3K/Akt/mTOR通路中的分子表达或活性异常，导致细胞逃避正常衰老，可以无限制地快速增值，使得正常细胞恶性化，导致肿瘤发生(Bjornsti,M.A.2004,The mTORpathway:a target for cancer therapy,Nat Rev Cancer and)。在神经胶质瘤细胞中，PI3K/Akt/mTOR信号通路处于过度激活状态(Nature,2008,455(7216:1061-8))。因此，抑制m-TOR通路，即可阻断PI3K通路的激活，可抑制部分肿瘤及部分胶质瘤的发生。

Musashi1属于RNA结合蛋白家族的成员，在进化上高度保守(Gunter,K.M,2011,IUBMB LIFE63,678-685)，该基因是20世纪90年代著名的神经生物学家Montell首先在试验中发现的，在研究果蝇感觉器官发育过程时，发现了重大的结果，野生型感觉器官前体细胞(SOP)不对称分裂时形成一个非神经祖细胞IIa和一个非神经祖细胞IIb,当Musashi1突变后，SOP细胞的分裂方式将发生很大的变化，分裂后形成两个相同的IIa细胞，结果是果蝇的表型出现双刚毛。由于其表型的特点，如同一名武士拿着双剑，联想到日本著名武士Miyamato Musashi,为了纪念该武士，将这个基因命名为Musashi(Fox,RG,2015,Annu RevCell Dev Biol 31,249-267)。