[发明专利]一种4-氯-N-取代苯基-3-磺酰氨基苯甲酰胺类化合物及其制备和抗肿瘤应用

说明书

本发明公开了一种4‑氯‑N‑取代苯基‑3‑磺酰氨基苯甲酰胺类化合物及其制备方法与应用，该化合物的结构如通式(I)所示。根据抗肿瘤活性测试结果，这类化合物具有较好的生物活性，其中，活性最佳的化合物Soochow 12对STAT3高表达的MDA‑MB‑231,HCT‑116和SW‑480都表现出了优秀的活性，而对STAT3非高表达的L3.6肿瘤细胞无生物活性，表现出了极高的选择性；经实验证实Soochow 12能够抑制MDA‑MB‑231中的STAT3的磷酸化；此外，相比于Niclosamide具有更好的水溶性和优秀的生物活性，且更易于合成。

技术领域

本发明涉及医药化学技术领域，尤其涉及一种4-氯-N-取代苯基-3-磺酰氨基苯甲酰胺类STAT3小分子抑制剂及其制备方法与应用。

背景技术

信号转导和转录激活因子(signal transduction and activators oftranscription,STAT)家族是一类能够进行信号转导和转录活化的胞浆蛋白，其能够将胞外信号传递至细胞核中，进而导致相应的靶基因进行转录。STAT3是STAT蛋白家族7个已知成员之一，具有多种重要的功能。研究发现，STAT3与多种恶性肿瘤的发生发展有着密切的联系，在大约70％的人类实体瘤和血液系统肿瘤(如：乳腺癌，前列腺癌，非小细胞肺癌，卵巢癌，淋巴瘤和白血病等恶性肿瘤)中STAT3都存在异常激活的现象。研究证实，持续激活的STAT3会促进抗凋亡信号和癌细胞的增殖，促进肿瘤的发生发展，同时还会破坏免疫系统的功能。

此外，又有研究发现，当STAT3的活化在受到抑制时，可促进肿瘤细胞的凋亡，如利用RNA干扰技术，可抑制结肠癌细胞中STAT3的过表达，促进结肠癌细胞的凋亡。由于STAT3的激活可以发挥免疫抑制作用，因此，抑制其过表达不仅可以阻断癌细胞的异常增殖而发挥对抗癌症进程的作用，还可增强对于癌症的免疫能力，此特点相较于STAT家族的其他成员而言更适合作为肿瘤治疗的研究对象。因此，STAT3被普遍认为是癌症治疗中一个关键的靶标，而近年来以抑制STAT3相关信号通路为目的的抗肿瘤药物的研究也备受关注。

氯硝柳胺(Niclosamide,如式一6)是FDA批准的一种驱虫药，已经有50多年的应用历史，具有药效高和毒性低是其特点。通过对1500个上市药物基于STAT3依赖的细胞进行的双重荧光素报告基因实验筛选发现，其能够选择性的抑制STAT3的磷酸化，干预STAT3信号通路，抑制肿瘤细胞的增殖，诱导凋亡等；其对STAT1、STAT5以及上游激酶JAK及Src的激活不具备明显的抑制作用。然而，由于其水溶性差和口服利用度低，药物代谢动力学不理想等缺点，限制了Niclosamide成为抗肿瘤药物的可能性。此外，Niclosamide因2位羟基的存在而带来的去甲基化合成难度，增加制备成本。

发明内容

本发明提供了一种4-氯-N-取代苯基-3-磺酰氨基苯甲酰胺类STAT3小分子抑制剂及其制备和应用，该4-氯-N-取代苯基-3-磺酰氨基苯甲酰胺类STAT3小分子抑制剂既能够保持抑制STAT3信号通路，又具有较好水溶性的化合物。

本发明的技术方案如下：

一种4-氯-N-取代苯基-3-磺酰氨基苯甲酰胺类化合物，结构如式(I)所示：

式(I)中，R₁独立地选自H、甲氧基、三氟甲基、卤素、硝基、叔丁氧羰基、-COOH中的一个或者多个；

X为CH或N；

n为0或1。

具体结构见表1-1：

表1-1 Soochow(SC)及Uentseu(UT)系列化合物的结构