[发明专利]一种多肽及其应用和DPP-Ⅳ抑制剂或降血糖药物

说明书

本发明涉及抑制二肽基肽酶（DPP‑Ⅳ，dipeptidyl peptidaseⅣ）活性及降血糖的一种多肽化合物Leu‑His‑Val‑Asp‑Pro‑Glu‑Asn，它的氨基酸序列为Leu‑His‑Val‑Asp‑Pro‑Glu‑Asn。多肽Leu‑His‑Val‑Asp‑Pro‑Glu‑Asn具有DPP‑Ⅳ抑制活性及降血糖活性，作为降血糖药物先导化合物具有良好的应用前景。

技术领域

本发明涉及多肽Leu-His-Val-Asp-Pro-Glu-Asn在制备抑制二肽基肽酶(DPP-Ⅳ，dipeptidyl peptidaseⅣ)及降血糖药物中的应用。

背景技术

糖尿病是一种由于体内胰岛素绝对或相对不足而导致的葡萄糖、蛋白质、脂代谢紊乱的综合症。

二肽基肽酶Ⅳ(DPP-Ⅳ，dipeptidyl peptidaseⅣ)是一种丝氨酸蛋白酶，该酶的底物包括N端第二位是脯氨酸或丙氨酸残基的多肽。它能从肽链N端水解两个氨基酸残基，能快速有效降解胰高血糖素样肽1(GLP-1,glucagon-like peptide-1),GLP-1是胰岛素生成和分泌最有效的刺激剂之一,因此抑制DPP-Ⅳ能增强内源性GLP-1的作用,从而提高血液中胰岛素的水平,进而降低并维持糖尿病人的血糖水平(Bioorg Med Chem.2007,15(7):2715-2735)。并且，GLP-1调节胰岛素分泌具有严格的血糖浓度依赖性，只有在高血糖条件下GLP-1才会提高胰岛素的分泌水平，故DPP-Ⅳ抑制剂不存在因服药而引发低血糖的风险(Best Pract Res ClinEndocrinolMetab.2009,23(4):479-86)

发明内容

本发明的目的是提供多肽Leu-His-Val-Asp-Pro-Glu-Asn在抑制DPP-Ⅳ活性和降血糖中的应用和快速筛选方法；多肽Leu-His-Val-Asp-Pro-Glu-Asn具有DPP-Ⅳ抑制活性及降血糖活性，作为高血糖、II型糖尿病的药物先导化合物具有良好的应用前景。

为实现上述目的，本发明以所述多肽Leu-His-Val-Asp-Pro-Glu-Asn为抑制DPP-Ⅳ活性和降血糖的有效成份。

其具有序列表SEQ ID NO：1中氨基酸序列；多肽Leu-His-Val-Asp-Pro-Glu-Asn为DPP-Ⅳ抑制剂及降血糖药物的活性成份，其中可添加药物学上可接受的载体或辅料。

具有抑制DPP-Ⅳ活性和降血糖活性的多肽Leu-His-Val-Asp-Pro-Glu-Asn来源于梅花鹿。由于鹿的蛋白库不够完善，总蛋白数量较少，而牛和鹿的基因同源性超过90％(SuiZ G,Yuan H M,Liang Z,et al.Talanta,2013,107,189-194.)，因此本实验选择牛科(bovine)作为蛋白数据库。多肽Leu-His-Val-Asp-Pro-Glu-Asn来源于牛科(bovine)蛋白库的Beta-Aglobin chain蛋白，含7个氨基酸残基，氨基酸序列为Leu-His-Val-Asp-Pro-Glu-Asn，为单链线性结构，白色粉末状，易溶于水，分子量为822Da；对DPP-Ⅳ活性具有较好的抑制作用，IC₅₀为402±3μM(n＝3，Mean±SD)。

多肽Leu-His-Val-Asp-Pro-Glu-Asn具备DPP-Ⅳ抑制剂所要求的特征：

DPP-Ⅳ抑制肽由至少应含有一个Pro残基。多肽Leu-His-Val-Asp-Pro-Glu-Asn含有Pro残基，因此满足这一影响活性的条件。

本发明与现有技术相比，具有如下有益效果：

本发明首次从鹿茸中获得并确定了活性化合物的结构，化合物具有较好的抑制DPP-Ⅳ的活性，因此作为治疗高血糖、II型糖尿病药物的先导化合物具有良好的潜力和应用前景。

具体实施方式