[发明专利]一种医用复合物涂层剂、其制备方法及应用

说明书

本发明涉及医疗器械的抗凝血和抗菌涂层技术领域，尤其涉及一种医用复合物涂层剂、其制备方法及应用，本发明提供的医用复合物涂层剂由包括生物基离子聚合物和生物基离子表面活性剂的原料制备而成；所述生物基离子表面活性剂选自三乙酰胆酸2‑羟乙基三甲基氯化铵酯、三丁酰胆酸2‑羟乙基三甲基氯化铵酯、硬脂酸2‑羟乙基三甲基氯化铵酯、N‑脱氧胆酸酰基‑2‑氨基乙磺酸钠、N‑硬脂酰基‑2‑氨基磺酸钠和N‑单胆固醇丁二酸酰基‑2‑氨基乙磺酸钠中的一种。特定的生物基离子表面活性剂与生物基离子聚合物协同作用，制备得到的医用复合物涂层的安全性更高，医用涂层毒副作用小，容易降解代谢。

技术领域

本发明涉及医疗器械的抗凝血和抗菌涂层技术领域，尤其涉及一种医用复合物涂层剂、其制备方法及应用。

背景技术

介入导管在使用过程中往往伴随有医院内获得性的感染和介入部位的凝血。据报道，在长期留置的导尿管中发生感染的比例可达50％，中心静脉导管相关血流感染发生率以0.44％/天的速度增加，这显著增加了患者的生存风险和医疗负担。大多数情况下，病菌经由伤口部位的导管外表面进入人体，接着在导管表面粘附繁殖，引发院内感染。此外，导管作为客体材料，在与血液接触时不可避免地导致凝血的发生，导管表面的凝血进一步促进病菌的粘附和繁殖。

本体共混法、表面接枝法、浸渍法和表面物理涂覆法是四种常见的抗感染和抗凝血介入导管的制备手段，其中表面物理涂覆法具备工艺简单的特点而被广泛应用。一种常见的方式是利用生物基离子聚合物与相对应的阴阳生物基离子表面活性剂之间形成的电荷复合物制备医用涂层，通过调节阴、阳生物基离子表面活性剂的疏水性可以使这种电荷复合物溶于有机溶剂而不溶于水，从而可以通过“浸渍-干燥”的简易方式制备较为稳定的抗感染和抗凝血涂层，如Edwards公司的采用肝素/苯扎氯铵的电荷复合物涂覆中心静脉导管表面，从而达到抗凝血和抗菌双功能的目的。但是这种方法所使用的季铵盐表面活性剂的毒副作用大，难以降解代谢，在大剂量使用时，比如作为经外周静脉的中心静脉导管和电极消融导管等较大比表面积医用导管的抗菌/抗凝血涂层时，这类涂层容易导致肌肉组织的损伤、白细胞的细胞膜破裂以及肝脏损伤(如公开号为4510135的美国专利)。采用阳离子聚合物与阴生物基离子表面活性剂也能形成类似于肝素/季铵盐的电荷复合物涂层。如Biomacromolecules,2017,18(4),1387报道了具有抗菌性质的聚赖氨酸/多库酯钠电荷复合物涂层，同样地，这种涂层使用的阴生物基离子表面活性剂多库酯钠也具有一定的毒副作用，不宜与其它具有肝毒性的药物同时使用。而且多库酯钠通常作为口服药物使用，通过导管涂层的方式进入血管内相当于静脉给药，其应用安全性需要更加全面的评估。

发明内容

有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种医用复合物涂层剂、其制备方法及应用，用于解决现有医用涂层毒副作用大和难以降解代谢的问题，安全性更高。

本发明提供了一种医用复合物涂层剂，由包括生物基离子聚合物和生物基离子表面活性剂的原料制备而成；

所述生物基离子表面活性剂选自三乙酰胆酸2-羟乙基三甲基氯化铵酯、三丁酰胆酸2-羟乙基三甲基氯化铵酯、硬脂酸2-羟乙基三甲基氯化铵酯、N-脱氧胆酸酰基-2-氨基乙磺酸钠、N-硬脂酰基-2-氨基磺酸钠和N-单胆固醇丁二酸酰基-2-氨基乙磺酸钠中的一种。

优选的，所述生物基离子聚合物包括聚赖氨酸盐酸盐、聚L-精氨酸盐酸盐、肝素钠、脱乙酰壳聚糖、透明质酸钠、硫酸葡萄糖和硫酸软骨素中的一种或几种。

优选的，所述聚赖氨酸盐酸盐选自多聚L-赖氨酸盐酸盐、多聚ε-赖氨酸盐酸盐、其它氨基酸与赖氨酸的共聚物的盐酸盐中的一种或几种。

优选的，所述医用复合物涂层剂中，未发生电荷复合的生物基离子表面活性剂的含量为0.1～5wt％。

本发明还提供了一种上文所述医用复合物涂层剂的制备方法，包括以下步骤：