[发明专利]一种硼酸酯化合物、其合成方法及其用途

权利要求书

1.一种式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，

其中，X₁和X₂共同形成通过与硼酸酯化剂的两个官能团去除氢原子后所形成的环状部分；所述硼酸酯化剂选自被取代基取代或未被取代的水杨酸或扁桃酸；所述取代基选自卤素、氨基、C1-C6的烷基、C2-C6的羧烷基或C1-C6的羟烷基中的一种或多种；

环A选自

2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述扁桃酸为R-扁桃酸或S-扁桃酸。

3.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述硼酸酯化剂为被取代基取代或未被取代的水杨酸或R-扁桃酸；所述取代基选自卤素、氨基、C1-C6的烷基、C2-C6的羧烷基或C1-C6的羟烷基中的一种或多种。

4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物选自：

化合物8a：2-氯-5-溴-N-(2-{[(1R)-3-甲基-1-(4-氧代-4H-1,3,2-苯并二氧硼戊环-2-基)丁基]氨基}-2-氧代乙基)苯甲酰胺

化合物8b：2-氯-5-溴-N-[2-({(1R)-3-甲基-1-[(5R)-4-氧代-5-苯基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基]丁基}氨基)-2-氧代乙基]苯甲酰胺

5.一种如权利要求1-4中任一项所述的化合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下合成步骤：

其中：环A、X₁和X₂的定义如权利要求1-4中任一项所述；

a)以式VII化合物为起始原料，与甘氨酸乙酯盐酸盐(式VI)通过缩合、皂化反应得到式V化合物；

b)式V化合物通过与手性α-氨基硼酸酯化合物(式IV)缩合得到式III化合物；

c)式III化合物在无机酸条件下水解得到式II化合物；

d)式II化合物与硼酸酯化剂反应得到式I化合物。

6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，

步骤a)中进行的缩合反应采用的缩合剂为TBTU、EDCI/HOBT、DCC/HOBT中的一种，反应溶剂为二氯甲烷、DMF、THF中的一种或其中二者的混合溶剂；步骤a)中进行的皂化反应所用的碱为LiOH、NaOH或KOH，反应溶剂为乙醇与水的混合溶剂；

步骤b)中进行的缩合反应采用的缩合剂为TBTU、EDCI/HOBT、DCC/HOBT中的一种；反应溶剂为二氯甲烷、DMF、THF中的一种或其中二者的混合溶剂；式IV化合物中R₁和R₂共同构成

步骤c)中在作为反应溶剂的甲醇/正己烷中采用无机酸使式III化合物水解生成式II化合物；所述无机酸选自盐酸、硫酸、硝酸中的任一种或多种的组合；

步骤d)中，反应溶剂为乙酸乙酯、THF、丙酮、二氯甲烷、正己烷、庚烷中的一种或者其中二者的混合溶剂；反应温度为0℃-100℃。

7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤a)中进行的皂化反应所用的碱为NaOH。

8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤b)中进行的缩合反应采用的缩合剂为EDCI/HOBT；反应溶剂为二氯甲烷。

9.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤c)中在作为反应溶剂的甲醇/正己烷中采用无机酸使式III化合物水解生成式II化合物；所述无机酸选自盐酸。

10.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤d)中，反应溶剂为乙酸乙酯或乙酸乙酯与正己烷的混合溶剂；反应温度为30℃-75℃。