[发明专利]双药型顺铂/阿霉素－聚多巴胺前药纳米粒子的制备和抗肿瘤应用

说明书

本发明涉及一种双药型顺铂/阿霉素－聚多巴胺前药纳米粒子及其制备与抗肿瘤应用。本发明的纳米粒子是由阿霉素‑聚多巴胺前药纳米粒子与顺铂配位而成的。本发明的纳米粒子可用于逆转肿瘤多药耐药性。与现有技术相比，本发明的纳米粒子，在近红外区有强吸收，可以有效的把波长在650nm至1000nm的近红外光(NIR)转换成热量杀死癌细胞，从而实现了在温和光照条件下的光热治疗作用。重要的是，其可在细胞内释放出阿霉素和顺铂两种活性药物，实现了协同逆转耐药肿瘤的鸡尾酒疗法，即两种化疗药物对耐药肿瘤的协同治疗。并且，进一步和温和的光热疗相结合，发展了用于耐药肿瘤无痕治疗和完全消融的光热疗‑鸡尾酒疗法一体化新技术。

技术领域

本发明涉及生物医药技术领域，尤其是涉及一种双药型顺铂/阿霉素－聚多巴胺前药纳米粒子的制备、光热疗-鸡尾酒疗法和抗肿瘤应用。

背景技术

近年来，癌症已经超越了心脏病并成为全世界人类面临的主要死亡病因。因此，开发简便高效的抗癌策略是一项急需解决的重大技术难题。目前临床化疗是最方便、应用最广泛的癌症有效治疗手段之一，其中应用最多的抗癌药物是阿霉素和顺铂类活性药物。但是，化疗往往存在着杀死正常细胞，破坏免疫系统和增加二次癌症发病率的风险，并且阿霉素和顺铂抗癌药物容易产生多药耐药性，甚至有些肿瘤(例如乳腺癌和卵巢癌)本身对阿霉素、顺铂就具有耐药性。因此开发两种或两种以上化疗药物对肿瘤或耐药肿瘤的协同治疗技术(即鸡尾酒疗法)具有重要的临床应用前景。

由于高选择性和微创性，光热疗法正在成为治疗癌症的高效新型技术，但会受到间歇性照射、局部组织过热损伤、疤痕化、肿瘤消融不完全和复发等临床应用难题。因此，开发具有鸡尾酒疗法-光热疗一体化协同作用的纳米药物体系，为解决上述问题提供了切实有效途径，具有实现肿瘤(特别是耐药肿瘤)无创、高效治疗的临床应用前景。

文献检索发现，Chunfu Zhang等人在题目<A Multifunctional Platform forTumor Angiogenesis-Targeted Chemo-Thermal Therapy Using Polydopamine-CoatedGold Nanorods>(使用包覆了金纳米棒的聚多巴胺用于治疗肿瘤血管生成的靶向化疗-光热疗的一种多功能平台)论文中(Lu Zhang,Huilan Su,Jiali Cai,Dengfeng Cheng,Yongjie Ma,Jianping Zhang,Chuanqing Zhou,Shiyuan Liu,Hongcheng Shi,YingjianZhang,Chunfu Zhang*，ACS Nano 2016,10,10404-10417)报道了关于金纳米棒-聚多巴胺-顺铂复合纳米粒子的制备及其性能研究。但是，上述体系中金纳米棒存在光热性能稳定性差和体内生物安全性风险等问题，并且只局限于无耐药性的肿瘤治疗评价，不能实现对耐药肿瘤的鸡尾酒疗法及其与光热疗法的一体化治疗，难于在临床中转化和应用。

中国专利CN106831905A公布了pH响应性阿霉素-多巴胺缀合物及其前药纳米粒子的合成方法，即先由3,4-二羟基苯基丙酸合成叔丁基-2-(3-(3,4-二羟基苯基)丙酰基)联胺羧酸酯，经叔丁基-2-(3-(3,4-二羟基苯基)丙酰基)联胺羧酸酯脱去叔丁氧羰基合成3-(3,4-二羟基苯基)丙酰肼，再以3-(3,4-二羟基苯基)丙酰肼与阿霉素盐酸盐反应合成阿霉素-多巴胺缀合物分子，并以阿霉素-多巴胺缀合物分子与多巴胺盐酸盐合成阿霉素-聚多巴胺前药纳米粒子。

发明内容

本发明的目的就是为了克服上述现有技术存在的缺陷而提供一种用于逆转肿瘤多药耐药性的双药型顺铂/阿霉素－聚多巴胺前药纳米粒子及其用于耐药肿瘤无痕治疗的光热疗-鸡尾酒疗法一体化技术方案，以解决原有技术中肿瘤对阿霉素、顺铂抗癌药物的多药耐药性，以及肿瘤治疗中的局部组织过热损伤、疤痕化、肿瘤消融不完全和复发等临床应用难题。

本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：