[发明专利]Spermine NONOate作为经肺给药的大分子难吸收药物的吸收促进剂的应用

说明书

本发明公开了Spermine NONOate作为经肺给药的大分子难吸收药物的吸收促进剂的应用。Spermine NONOate可以作为吸收促进剂提高大分子难吸收药物的经肺吸收；同时，毒性考察结果显示Spermine NONOate对肺部吸收部位黏膜无明显损伤，由此可得知，Spermine NONOate是安全可靠的吸收促进剂，可以改善大分子难吸收药物的吸收，尤其是蛋白肽类药物的经肺吸收的生物利用度，可应用于制备大分子难吸收药物的经肺吸收给药制剂。

技术领域

本发明涉及药物制剂技术领域，具体涉及Spermine NONOate改善大分子难吸收药物的经肺给药生物利用度。

背景技术

经肺给药作为一种越来越受关注的非侵入性的给药方式，具有其独特的优势：给药方式容易被患者接受，患者顺应性好；避免首过效应，提高药物的生物利用度；避免胃肠道环境的影响，肺部代谢反应少，可以减少其降解。

大分子难吸收药物一般具有亲水性强、分子量大、透过生物膜屏障能力弱的特点，通常导致该类药物通过上皮细胞的渗透性差。尤其是胰岛素和降钙素等广泛应用在临床中的蛋白多肽类药物，易被体内的酶水解而降解，最终导致这些药物给药后很难被吸收。

为提高上述亲水性大分子药物在体内的生物利用度，可通过以下几个途径：对药物进行化学修饰，主要包括氨基酸修饰酯化和高分子聚合物共价结合等方式，增加大分子难吸收药物的脂溶性，增加膜渗透性，从而提高药物的生物利用度；将药物制备成新剂型，例如制备脂质体、纳米粒给药系统等，从而增加药物在体内的稳定性，避免被体内酶降解，同时增加药物透过生物膜的能力，提高药物的吸收；通过加入吸收促进剂，增加药物在体内的稳定性和大分子难吸收药物的膜渗透性，从而促进药物的吸收。

目前，应用吸收促进剂是提高大分子难吸收药物生物利用度的简单、易行的方法之一。然而，部分吸收促进剂在提高药物的生物利用度的同时也会产生黏膜毒性，从而在很大程度上限制了一些吸收促进剂在药物制剂中的应用。因此，筛选既能促进药物吸收又不会对吸收部位黏膜造成损伤的高效、安全的吸收促进剂成为本领域研究的重点内容。

Spermine NONOate属于NO-亲核复合体类一氧化氮供体，其形成过程为：以精氨(Spermine)作为亲核试剂暴露在一氧化氮气体中，一氧化氮是带有自由基性质的分子，能够作为电子对的接受者，与提供电子对的亲核试剂形成共价键。理想的一氧化氮供体在体内能够自发稳定的释放NO，且长时间使用不会产生耐受性。Spermine NONOate配制成溶液时可在生理pH和温度条件下自发的释放NO，每摩尔Spermine NONOate可以释放2摩尔的一氧化氮气体。

Spermine NONOate目前主要应用于血管再生术以及蛋白结构方面的研究中。尚未见到可以与Spermine NONOate归属为同一类一氧化氮供体的结构类似物报道。不同的一氧化氮供体在促进药物吸收上的作用机制受到自身结构特点以及给药途径环境等内外因素影响，并无统一的明确的解释。

发明内容

本发明的目的在于提供Spermine NONOate作为经肺给药的大分子难吸收药物的吸收促进剂的应用，Spermine NONOate一方面提高了大分子难吸收药物经肺给药的生物利用度，另一方面对吸收部位黏膜毒性小，安全性能高。

为达到上述目的，本发明采用了以下技术方案：

Spermine NONOate作为经肺吸收药物的吸收促进剂的应用。

优选的，所述Spermine NONOate促进经肺吸收的大分子难吸收药物(药物分子量范围：4000-70000Da)的吸收。

优选的，所述Spermine NONOate作为蛋白质、多肽类大分子难吸收药物的吸收促进剂的应用。

优选的，所述Spermine NONOate作为吸收促进剂改善大分子难吸收药物经肺给药的生物利用度。