[发明专利]一种普拉佐米星抗生素的制备方法

说明书

本发明提供了一种普拉佐米星抗生素的制备方法，属于药物化学和制药工程领域。其制备方法依次包括西索米星的游离、氨基的保护、选择性引入保护基以及氨基的脱保护等步骤。该制备方法适合工业化生产，具良好的市场前景。

技术领域

本发明涉及属于药物化学和制药工程技术领域，涉及到一种普拉佐米星(plazomicin)抗生素工业化生成的制备方法。

背景技术

Plazomicin(中文译为普拉佐米星)由美国南旧金山的Achaogen公司开发，用于治疗多重耐药性肠杆菌科菌引起的严重感染，包括碳青霉烯类抗生素耐药性肠杆菌。Plazomicin是一种新型的氨基糖苷类抗生素，作用于30S核糖体亚单位的16S rRNA，抑制细菌的蛋白质翻译过程。Plazomicin是在西索米星(sisomicin)的基础上进行化学改造而得，避免了被氨基糖苷类抗生素钝化酶(Aminoglycoside modifying enzymes,AME)破坏而失去活性。Plazomicin于2012年获得FDA快速通道资格认定，于2014年FDA获得FDA以复杂性尿路感染和血液感染为适应症的合格传染病产品(QIDP)认定。目前，Plazomicin处于临床III期阶段。

然而，现有的plazomicin抗生素的合成方法，难以应用于工业化生产。

发明内容

为了解决现有技术的不足，本发明的目的之一是提供一种普拉佐米星抗生素的制备方法，能够应用于工业化生产。

为了实现上述目的，本发明的技术方案为：

一种普拉佐米星抗生素的制备方法，其步骤为：

(1)将西索米星去除硫酸分子后获得式1所示游离碱；(2)在路易斯酸催化作用下，式1所示游离碱与含有PNZ保护基团的化合物进行亲核取代反应获得式2所示化合物；(3)在路易斯酸及有机碱催化作用下，式2所示化合物与含有Boc保护基团的化合物进行亲核取代反应获得式3所示化合物；(4)式3所示化合物先与含有FOMC保护基团的化合物进行亲核取代反应，然后在碱催化作用下，与含有Boc保护基团的化合物进行亲核取代反应获得式4所示化合物；(5)式4所示化合物脱去FOMC保护基团后获得式5所示化合物；(6)在1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCl)的催化作用下，式5所示化合物与中间体Ⅰ进行酰胺缩合反应得到式6所示化合物；(7)在二亚硫酸钠(Na₂S₂O₄)保护下，式6所示化合物脱去PNZ保护基团得到式7所示化合物；(8)式7所示化合物与叔丁基二甲基硅氧烷基乙醛进行曼尼希反应生成席夫碱，席夫碱在氰基硼氢化钠的还原下获得式8所示化合物；(9)式8所示化合物脱去Boc保护基团后，即可获得普拉佐米星抗生素；

其中，

优选的，步骤(1)中，向西索米星的溶液中添加无机强碱，无机强碱与西索米星的当量比不小于3。进一步优选的，无机强碱与西索米星的当量比不小于5。当无机强碱与西索米星的当量比在5以上时，制备的式1所示游离碱的产率在90％以上。

优选的，步骤(2)中，所述含有PNZ保护基团的化合物为PNZ-ONB，PNZ-ONB与式1所示游离碱的摩尔比大于1.1:1。该摩尔比下制备的式2所示化合物的产率较高。该亲核取代反应过程需要在无水条件下进行。

优选的，步骤(3)中，含有Boc保护基团的化合物为(Boc)₂O，且(Boc)₂O与式2所示化合物的摩尔比不大于1.7:1。该摩尔比下制备的式3所示化合物的产率较高。